肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而其中大约 85% 是非小细胞肺癌患者，其 5 年生存率仅为 15%。近年来，尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大进步，尤其是靶向治疗时代的到来，给相关肺癌患者带来极大的生存获益，但对于治疗药物的耐受是临床最常见也是最迫切需要解决的问题。
近日，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任、主任医师赵艳秋团队与河南省肿瘤医院特聘教授郑州大学医学科学院江秉华教授团队在非小细胞肺癌耐药的研究方面取得新进展。
该研究成果以《NOX4 高表达通过 IL8/PDL1 信号通路促进非小细胞肺癌肿瘤生成及 EGFR TKI 获得性耐药》（「Elevated NOX4 promotes tumorigenesis and acquired EGFR-TKIs resistance via enhancing IL-8/PD-L1 signaling in NSCLC）为题发表于 Top 期刊、中科院一区杂志 「Drug Resistance Updates」（IF = 24.3），赵艳秋团队的刘文静副主任医师为第一作者，江秉华教授及其团队的邱建阁副教授和王琳副教授为共同通讯及共同第一作者。
该研究历时 5 年余，从临床所发现的问题——非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药，通过一系列的基础研究明确了在常见 EGFR-TKIs 耐药机制以外，还可以激活 NOX4/YY1/IL-8/PD-L1 信号通路，从而诱发 TKIs 耐药，该研究进一步探究了逆转耐药的方法，应用 NOX4 抑制剂联合 EGFR-TKIs 能有效逆转 TKIs 耐药。
EGFR-TKIs 已广泛应用于人非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，然而 EGFR-TKIs 的获得性耐药已经成为肺癌治疗的主要障碍，新的耐药机制有待进一步研究。这项研究发现 NADPH 氧化酶 4（NOX4）的表达与获得性 EGFR-TKIs 耐药相关，敲低 NOX4 可显著下调转录因子 YY1，YY1 可直接结合到 IL-8 的启动子区域转录激活 IL-8，敲低 NOX4 和 IL-8 可降低程序性死亡配体 1（PD-L1）的表达，为 EGFR-TKIs 耐药性和免疫逃逸提供了新的见解。
研究还发现 NOX4 和 IL-8 表达水平较高的患者生存时间较短，NOX4、YY1 及 IL-8 能调控 NSCLC 的血管生成和肿瘤生长。此外，NOX4 抑制剂 GKT137831 与 EGFR-TKIs 联合使用具有良好的抗肿瘤效果，可协同抑制细胞增殖和肿瘤生长，增加细胞凋亡并逆转 EGFR-TKIs 治疗耐药。
本研究证实了 NOX4 和 YY1 对于介导获得性 EGFR-TKIs 耐药至关重要。IL-8 和 PD-L1 是 NOX4 调控 EGFR-TKIs 耐药和免疫治疗的两个下游靶点，这些分子可能作为未来克服 EGFR-TKIs 耐药新的潜在生物标志物和治疗靶点。
河南省肿瘤医院肿瘤内科主任杨树军介绍，这项研究成果具有重要临床意义，也是临床研究与基础研究共同协作的良好体现，这与近年来医院积极实施的「伴飞计划」密不可分。接下来，赵艳秋副主任团队与江秉华教授团队也将进入更加紧密的合作中，也期待有更好的科研成果助力学科建设，为医院高质量发展添砖加瓦！
2023 年该团队在科研方面收获颇丰。1 月，赵艳秋副主任与伴飞单位中山大学肿瘤防治中心张力教授合作的 IIT 临床研究发表在《柳叶刀》子刊《eClinical Medicine》（《临床医药》）上，影响因子 15.1，高方方医师作为团队重要研究者是该文的共同第一作者；6 月 16 日，赵艳秋作为共同通讯作者，陈利娟副主任医师作为重要研究者与上海市胸科医院韩宝惠教授合作的临床试验 IIT 项目被《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（《癌症免疫治疗杂志》）接收，影响因子 12.5 分; 6 月 29 日，赵艳秋团队与河南省肿瘤医院内科特聘教授江秉华合作取得重大进展，刘文静副主任医师作为第一作者发表重磅基础研究文章，影响因子 24.3 分。
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