张永红教授：探索儿童淋巴瘤精准治疗中国方案

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）自 2017 年成立以来，通过开展培训、建立会诊系统及数据库系统，CNCL 协作组成员积极开展基础与临床研究，为建立和推广适合中国的儿童淋巴瘤的诊治规范、提升儿童淋巴瘤患儿整体疗效做出了积极贡献。

在瑞士卢加诺召开的第 17 届国际淋巴瘤大会上（ICML2023），全国儿童淋巴瘤协作组组长、高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院张永红教授牵头的《46 例儿童难治复发成熟 B 细胞淋巴瘤疗效分析》的研究入选 ICML2023 大会口头发言，将在淋巴瘤领域的国际学术舞台传递中国学者的风采。我们邀请到张永红教授对该项研究进行解读。

治疗与诊断并进，瞄准儿童淋巴瘤复发难治的创新探索

ICML 大会发言 摘要号：Nr.32

题目：ANALYSIS TREATMENT OUTCOME OF 46 REFRACTORY/RELAPSED PEDIATRIC MATURE B CELL LYMPHOMA PATIENTS-MULTI-CENTER EXPERIENCE FROM CHINA

46 例儿童难治复发成熟 B 细胞淋巴瘤疗效分析

作者：张永红 刘杨 黄爽等

单位：高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液三科（儿童淋巴瘤科）及全国儿童淋巴瘤协作组成员单位

简要研究结论：儿童成熟 B 细胞淋巴瘤（MBL）一线治疗具有良好的预后，基于协作组 LMB89/96 改良的 CNCL-B-NHL-2017 方案，2 年 OS 率和 EFS 率分别达 93.4% 和 91.3%。但是一旦进展复发，采用传统方法治疗预后极差，本研究目的即探讨不同治疗策略对儿童成熟 B 细胞淋巴瘤的疗效及预后。研究发现，儿童难治复发成熟 B 细胞淋巴瘤（R/R MBL）采用传统化疗效果差，序贯 CAR-T 治疗可获得持续缓解，CAR-T 疗法可以显著改善患儿预后，有望成为儿童 R/R MBL 的有效治疗策略。

研究解读 

向「空白处「发力，立足国情下的精准策略优化，大规模研究探索中国儿童淋巴瘤诊疗实践，CAR-T 治疗 R/R MBL 疗效显著

Q1：请您简单介绍一下您入选 ICML 2023 口头发言研究的背景和亮点？

张永红教授：ICML 是全球范围内淋巴瘤领域最高规格的国际学术会议，汇集了全球淋巴瘤领域的重要研究成果。

我们在本次会议以大会口头发言形式汇报一项聚焦儿童 R/R MBL 治疗策略的研究。研究共纳入了全国儿童淋巴瘤协作组 46 例 R/R MBL 患儿。依据治疗方式不同，非随机分为两个治疗组 CAR-T 组及非 CAR-T 组。

初步统计发现，接受 CAR-T 治疗的患儿预后明显优于其他疗法。结果显示，CAR-T 组的患儿中位随访 28.6 个月 (95%CI:19.9,37.8)，2 年 OS 为 76.2%，EFS 为 59%。而非 CAR-T 治疗组，中位随访 5.1 个月 (95%CI:5.1,18.7)，1 年 OS 为 29.4%，EFS 为 20.8%。CAR-T 治疗组疗效显著高于非 CAR-T 组 (包括二线化疗、靶向药物治疗或单抗)。

值得强调的是，本研究中的很多患儿是在二、三线治疗后仍未达到缓解的情况下入组的，基线特征较差。在这样一群「挽救性入组「的患儿中，CAR-T 治疗仍能实现远高于非 CAR-T 疗效。证实了 CAR-T 治疗在 R/R MBL 患儿中值得肯定的整体治疗效果。除此以外，根据 CAR-T 组患者的临床特征比如性别、分期、白血病期、中枢侵犯、巨大瘤灶、乳酸脱氢酶、严重合并症等进行单因素分析，其中乳酸脱氢酶>1000、严重合并症为显著预后不良因素，或将为今后的临床实践带来更多指导。

综上，该非随机对照研究，证明了 CAR-T 组疗效明显优于非 CAR-T 组。CAR-T 组之所以获得长期无病生存，除外 CAR-T 本身的疗效，序贯 CAR-T 的使用使患儿获得了非移植状态下的长期生存。该研究是国内规模最大的 MBL 儿童研究之一，为中国 MBL 治疗策略优化提供了来自中国患儿群体的有力证据，并且证实了序贯 CAR-T 治疗 R/R MBL 的出色疗效。

Q2：协作组与北京高博博仁医院、高博诊断中心郑勤龙主任团队合作，郑勤龙主任团队在 ICML 发布的基因检测对儿童非霍奇金淋巴瘤治疗的影响，请您从临床的角度谈一谈，您如何看待这项研究结果？

张永红教授：郑勤龙主任应用 CNCL 中 MB-NHL 和 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）数据，分析了基因突变在这两类患儿中的表达情况及其临床意义。该大样本量的研究首次向世界展示了中国 MB-NHL 和 T-LBL 患儿的分子特征，既包含初治病例也包含了难治复发病例，研究数据填补了国内空白。同时，研究成果入选了 ICML2023 大会口头发言，代表了国际学术界对该研究的高度认可与关注，也印证了这一研究在领域内的重要意义。

在不同类型的淋巴瘤中，患儿中有哪些常见的基因突变、哪些基因型与预后不良相关、初治与复发患儿在基因表达谱上是否有差异等等这些问题，郑勤龙主任的探索研究给临床带来了启示，未来随着二代测序等检测方法的普及，针对儿童淋巴瘤基因突变的研究将会越来越多，有望为临床提供更多有价值的参考。

Q3：如何进一步细化儿童淋巴瘤的分层治疗，形成具有中国特色的诊疗方案？

张永红教授：CNCL 多年来致力于推动儿童淋巴瘤的精准分层治疗，不断探索和积累有力的循证医学证据为中国儿童淋巴瘤的临床实践提供指导。例如此次郑勤龙主任入选 ICML 的研究，便有力填补了国内的空白。

既往的研究主要聚焦了 TP53 在 MB-NHL 中的预后价值，本研究不仅发现了已有共识的 TP53 是 MB-NHL 患儿不良预后的因素，也首次报道了 ARID1A 在 MB-NHL 中的发生频率，难治复发患儿组 ARID1A 突变高表达，CAR-T 疗效差。研究提示，TP53 和 ARID1A 突变是潜在的预后标志物，或可预测 CAR-T 治疗复发/难治 MB-NHL 的不良治疗结局，对未来临床治疗方案的选择有一定的指导意义。除此以外，研究还发现 ID3 突变在 MB-NHL 患者中发生频率较高，期望在未来开展更大规模的研究来深入探索，进一步明确所代表的临床意义。

同时，在微小残留病灶（MRD）监测方面，我们也正在开展相关研究，探索在中国临床实践中真正有效的分子标志物，从而为我们的疗效监测提供有力武器。期待未来中国学者们有越来越多儿童淋巴瘤分子分型的研究结果出炉，为开展更好、更深入的精准治疗提供依据。

Q4：CNCL 有越来越多的研究成果登上国际学术舞台，您如何看待这一现象？

张永红教授：CNCL 成立的初衷就是希望能够与国际接轨，从最初的向世界先进国家和地区学习治疗方案，到开展中国多中心研究，我们在「跟随「中不断成长。同时，我们的学者也在探索适合中国患儿的治疗方案，并对国际上成熟的治疗方案进行改良，使中国患儿的整体疗效也得到了明显的提升。

CNCL 在临床实践中取得显著成绩的同时，大家对于开展研究、共享数据的热情也更加高涨。通过协作组建立了完善的数据库，不仅可以实时追踪患者情况，而且在这一数据库的支撑下，我们还能够开展更多有价值的研究，获得有助于改进临床实践的证据，从而帮助患者提高生存获益。既往在单中心需要积累多年的病例才能开展的研究，通过 CNCL 的支持，研究者可以在短短 1 个月内就收集齐所有病例信息，从而高效地开展研究，这对于中国儿童淋巴瘤治疗与研究的发展无疑大有裨益。

Q5：针对 CNCL 的未来发展，您有着怎样的期待？

张永红教授：在 5 年的发展与实践中，CNCL 通过多种学术活动不断向越来越多的医生传递最前沿的治疗理念，为中国儿童淋巴瘤同质化治疗做出了重要的贡献，使多个类型的淋巴瘤疗效获得了显著的提升。

但与此同时，我们也清晰地看到仍有很多需要 CNCL 继续探索的方向。展望未来，CNCL 将针对复发难治的患者探索新的治疗方案，以提高患者的预后；还将聚焦少见类型的淋巴瘤，向协作组成员普及和推广治疗理念与方案。我们也诚挚地希望国内广大研究者可以通过 CNCL 这一平台，合作开展更多的多中心研究。

此外，CNCL 也在积极与国外专家进行交流，推进建立符合国际标准的实验室，帮助更多医院「走出去」。期待未来在 CNCL 成员的共同努力下，我们能够不断拓展探索的边界，开展更多高质量研究，从而惠及更多淋巴瘤患儿。