CD7 CAR-T 细胞治疗移植后复发伴髓外病灶的急性髓系白血病

花季年华本该是追光逐梦，前程似锦，却罹患急性髓系白血病困于病床，与病魔激烈斗争。治疗达到缓解后，不幸复发，复发，再复发！

得益于刘双又主任、安丽红医生专家团队以及吴彤主任、李智慧医生专家团队齐心协力，CD7 CAR-T 桥接二次异基因移植，为妙龄少女带来新生和希望。

既往治疗史

患者，女，20 岁。2017 年 3 月患者因「发热 1 周」就诊当地医院，完善检查后确诊为急性髓系白血病（高危组），伴复杂染色体核型和 PHF6、TET2、ASXL1 基因突变。予以 IA 诱导治疗达完全缓解（CR），后行 3 个疗程的大剂量 Ara-C 和 IA 方案强化巩固治疗，期间多次复查骨髓完全缓解，流式残留白血病（MRD）阴性。

2017 年 11 月骨髓检查示流式残留 0.23%，于 2017 年 12 月行亲缘半相合异基因造血干细胞移植，移植后复查骨髓：MRD 阴性。

2018 年 9 月，患者骨髓复发，行 HAA 方案化疗联合供者淋巴细胞输注后达二次缓解，继续予 2 周期 AA 方案化疗联合供者淋巴细胞输注巩固治疗，间断复查骨髓持续缓解。

2019 年 9 月患者出现髓外复发（无骨髓受累），髓外病灶：右锁骨区、纵膈、左侧腋窝淋巴结，予局部放疗后达到第三次缓解，此后干扰素维持治疗。

2021 年 10 月患者髓外再次复发，髓外病灶：右腋下、左髂骨、左颈、右锁骨淋巴结。予局部放疗联合干扰素治疗无好转。2 个月后骨髓复发，骨髓形态：原始细胞 66%。

北京高博博仁医院治疗情况

入院情况

2022 年 1 月 11 日患者首次就诊北京高博博仁医院，查血常规：白细胞：110.67×10^9/L，原始细胞 95%；免疫分型（外周血）：97.72% 髓系原始细胞，表达 CD13、CD33、CD38 和 CD7；染色体：46， XX， add（1）（p13）， add（1）（p32）， add（10）（p11. 2），del（11）（q21）， add（16）（q21），-20， +22， inc [cp10]；血液肿瘤相关基因突变：JAK3、NOTCH1、PHF6、BCOR、NF1 基因突变。细胞形态及流式检查结果见下图：

初始治疗

患者入院时病情重，高肿瘤负荷，立即开始给予阿扎胞苷联合维奈克拉、芦可替尼（检测出 JAK 基因突变）治疗。治疗期间出现牙龈出血、肉眼血尿及感染，予以多种对症支持治疗。因并发症及血象三少的影响，以上抗肿瘤药物间断使用完成，阿扎胞苷使用 7 天，维奈克拉 21 天，芦可替尼 12 天。2022 年 3 月复查骨髓：形态完全缓解，流式 MRD 0.48%；但 PET/CT 仍显示存在多处髓外病灶。

CD7 CAR-T 细胞治疗

患者为伴髓外复发的急性髓系白血病，虽经一疗程阿扎胞苷及靶向联合治疗达到骨髓 MRD 阳性的缓解，但仍有髓外病灶。由于患者流式检测显示有很好的 CD7 表达，可以考虑试用 CD7 CAR-T 细胞治疗清除骨髓残留白血病及髓外病灶。经患者及家属同意后，于 2022 年 3 月 22 日给予回输 CD7 CAR-T 细胞，回输后 CAR-T 细胞扩增良好。发生 I 级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热，无神经系统相关毒性表现，整个治疗过程顺利。回输后一个月评估治疗反应，患者骨髓完全缓解，流式 MRD 阴性，髓外病灶消失。

二次移植及随访

鉴于患者第一次移植后多次复发，且伴有髓外病灶，二次移植有助于长期生存。遂于 2022 年 5 月 17 日行第二次异基因造血干细胞移植，过程顺利。正常 CD7 阳性 T 淋巴细胞移植后一个月已恢复。移植后间断复查为持续缓解状态，目前患者为二次移植后 7 个月，仍为完全缓解状态。

关于病例的讨论

急性髓系白血病是一种成人常见的白血病，异基因造血干细胞移植是高中危病人的首选治疗。但移植后复发的患者预后极差，通过常规化疗、供者淋巴细胞输注、二次异基因造血干细胞移植等多种治疗，完全缓解率低于 30%，长期存活率更低。

近年来，CD19 或 CD22 CAR-T 细胞治疗极大改善了复发/难治 B 淋巴细胞白血病的预后；对于复发/难治的 T 淋巴细胞白血病，CD7 CAR-T 细胞治疗后 CR 率也达到 63.6%-90%。

然而，复发/难治急性髓系白血病由于缺乏特异性靶向抗原，一些髓系肿瘤细胞上表达的抗原又同时在正常的造血干/祖细胞和前体细胞表达，因此迄今为止仍没有有效的 CAR-T 治疗产品，虽然多种临床试验正在进行中。由于 CD7 抗原在一些急性髓系白血病患者的肿瘤细胞上表达，故 CD7 CAR-T 可试用于治疗伴 CD7 表达的髓系白血病。

本例患者为急性髓系白血病移植后反复复发，并伴有髓外病灶，既往经多次化疗、放疗、供者淋巴细胞输注及干扰素等治疗效果不佳。

幸运的是，该患者对阿扎胞苷、维奈克拉和芦可替尼的联合治疗反应好，获得了骨髓形态学完全缓解，流式仍有残留病灶且髓外病灶持续存在。

幸运之二的是，该患者肿瘤细胞的流式检测显示有很高的 CD7 抗原表达，而我院有用于治疗急性 T 淋巴细胞白血病的 CD7 CAR-T 细胞。我们于是考虑用 CD7 CAR-T 清除其骨髓残留及髓外病灶。

患者经 CD7 CAR-T 细胞治疗后不但骨髓 MRD 转阴，髓外病灶也完全消失。由于 CAR-T 前肿瘤负荷不高，CAR-T 治疗非常顺利，仅有 I 级 CRS。

二次移植前髓内和髓外的完全缓解使得病人获得了较长期的持续缓解，目前已经 CAR-T 后 9 个月，二次移植后 7 个月，继续随访中。

本例患者的成功提示 CD7 CAR-T 细胞治疗可能成为伴有 CD7 表达的复发/难治性急性髓系白血病患者的治疗选择，伴髓外病灶的患者也能获益。