新冠流行对 CAR-T 治疗有哪些影响？一旦感染治疗如何进行？

北京高博博仁医院

2023-01-06 16:42:22

新冠流行对 CAR-T 治疗的影响以及 CAR-T 的全程管理指导。

近期，随着新冠病毒感染管控政策的放开，感染新冠的患者明显增多。血液病患者的免疫系统功能偏低，作为感染新冠的高危人群，大家比较担心感染新冠后出现重症的风险升高。此外，无论是接受化疗还是 CAR-T 治疗，新冠感染都会导致患者的治疗节奏、治疗计划发生变化。CAR-T 治疗过程中如果感染了新冠，应该如何处理？针对患者朋友们关注的问题，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院胡凯主任特别为大家进行了「新冠流行对 CAR-T 治疗的影响以及 CAR-T 的全程管理指导」的详细科普解读。

一血液肿瘤患者感染新冠病毒有哪些表现？

新冠病毒经过长时间的演变，目前以奥密克戎为主要的感染亚型。血液系统肿瘤患者因为血液肿瘤本身，或是抗肿瘤治疗，普遍存在免疫功能较低的情况，且很多患者没有接种疫苗。因此，血液肿瘤患者既是新冠感染易感人群，更是感染后的重症高风险人群，可能会面临较高的肺炎发生率、重症转化率。

血液肿瘤患者感染新冠病毒后，临床表现与普通人类似，包括：发热、咳嗽、咽痛、肌痛、呼吸困难等症状。最近我们在临床查房过程中发现了这群患者比较独特的特点：

（1）有些情况下患者本身发热、咳嗽症状反而比健康人要轻。比如，陪床家属感染新冠后发热很高，但是患者本身并没有很高的高热反应，症状上有可能这些患者偏轻；

（2）患者的症状虽然较轻，但是其影像学表现相对更重，CT 出现肺炎的比例比健康人群高，也就是说，患者的症状与疾病的严重程度不太吻合；

（3）阳性患者转阴的时间通常比健康人更长。健康人感染之后，大概 8-10 天就可以转阴，但是血液肿瘤患者感染后，经常出现核酸超过半个月依然是阳性的现象，说明这些患者的病毒从体内清除出去的时间要比健康人慢。

二血液肿瘤患者接种新冠疫苗，有哪些指导建议？

对于血液肿瘤患者，接种新冠疫苗有何建议呢？《成人血液病患者接种新型冠状病毒疫苗中国专家共识（2022 年版）》接种建议：

（1）应接种的患者：

完成治疗 1 年以上，且处于疾病完全缓解状态、病情稳定的血液肿瘤患者。

（2）可接种的患者：

完成治疗 3 个月以上、病情稳定的血液肿瘤患者；
自体造血干细胞移植 3 个月以上、异基因造血干细胞移植和细胞免疫治疗（如 CAR-T）结束后 6 个月以上，且中性粒细胞和淋巴细胞计数恢复、原发病稳定的患者；
异基因移植前或 CAR-T 细胞治疗前接种过疫苗的患者，移植或 CAR-T 细胞治疗 6 个月后需适时重新接种疫苗。

（3）对于下列情况，可选择合适时机接种：未治疗的新发惰性血液肿瘤（如滤泡、边缘区等比较偏惰性的淋巴瘤或者血液肿瘤），在病情允许的情况下，可考虑先接种疫苗再启动抗肿瘤治疗。若血液肿瘤患者在治疗间歇期接种，应处于疾病稳定状态，且外周血中性粒细胞计数 ≥ 1.0×10^9/L 及血小板计数 ≥ 50×10^9/L。

（4）对于既往确诊感染过新冠病毒的血液肿瘤患者，接种疫苗有助于降低再次感染风险，新冠治愈 6 个月后可以再次接种加强针。

（5）血液肿瘤患者如有以下情况，不宜接种新冠疫苗，包括：

疾病尚未控制的患者；
正在强化疗过程中、正在接受抗 B 细胞治疗、免疫抑制剂治疗；
异基因造血干细胞移植后 6 个月内、存在移植物抗宿主病（GVHD）的患者。

总的来说，还是要根据患者的情况具体分析，建议咨询自己的主管医生。

三未感染新冠的患者，如何进行 CAR-T 治疗？

未感染新冠的患者做 CAR-T 之前，除了既往标准的 CAR-T 前的筛查和检查以外，一定要加入有关新冠病毒的筛查评估，包括：第一，有无新冠感染者接触史，比如家属是不是都「阳」了；第二，有无上呼吸道感染、新冠肺炎的临床表现；第三，筛查新冠病毒核酸、抗原是不是阳性，肺部影像学有没有肺炎特征。

评估患者没有感染新冠后，就可以按照 CAR-T 的标准治疗模式来进行治疗。这些患者最重要的是做好防护和监测，防止在整个治疗过程中出现新冠感染：

（1）采用阴性患者住在一起，与阳性患者隔离开。在医院里要戴好口罩，尽量减少和其他人员接触，特别要注意手的卫生和消毒。

（2）实施严格的感染控制措施，强化患者在整个 CAR-T 治疗过程中防控病毒感染的措施。比如在清零预处理时，有条件的情况下使用层流床，在有保护的情况下进行 CAR-T 输注。

（3）患者在输注 CAR-T 后要定期监测核酸情况。比如从清零预处理开始，定期监测核酸，观察患者感染的情况，陪护的患者家属也要进行定期的核酸检测。

总的来说，对于新冠阴性的患者，整体治疗可以按照标准的 CAR-T 流程，但是要增加防护，增加新冠相关监测。在整个治疗过程中，有三个特别重要的节点：一是清零预处理前确定患者两次间隔 24 小时的核酸检测保持阴性，才能开始进行清零预处理；二是在更早期采集淋巴细胞时，也同样要求监测两次以上的核酸阴性的情况才能采集患者的淋巴细胞制备 CAR-T；三是在回输 CAR-T 之前，同样要监测患者的核酸情况。

四已经感染新冠的患者，如何进行 CAR-T 治疗？

对于已经感染新冠的患者，重要的是要选择恰当的治疗时机。感染新冠后在什么情况下去做 CAR-T 相对比较安全？目前，综合国外的研究和国内的专家共识，如果患者存在新冠感染，均建议推迟细胞治疗（可推迟 14～21 天，待症状消失）。患者没有咳嗽、发烧等症状，且没有肺部影像学明显改变，连续两次间隔 24 小时核酸检测阴性后，这种情况下才考虑进行 CAR-T 治疗。

新冠病毒感染患者分为轻型、普通型、重型和危重型，不同的分型下临床治疗也有所不同。对于血液病患者，我们主张整体的治疗相对正常人更积极。有条件的情况下，针对高危因素的患者（比如刚打完化疗，或者刚做完 CAR-T、移植，白细胞低、粒细胞缺乏），一旦出现新冠阳性，建议尽早使用抗病毒药物（包括奈玛特韦、阿兹夫定等）。如果患者出现了肺炎表现，很多情况下需要在抗病毒基础上给予减轻全身炎症反应的免疫抑制治疗，如低剂量的激素。血液病患者往往球蛋白水平较低，B 细胞功能不全，这时可以预防应用丙种球蛋白来帮助患者尽快度过病毒感染的过程。

五 CAR-T 后感染了新冠，应该如何治疗？

一些患者在做 CAR-T 之前没有感染新冠，但在 CAR-T 输注后感染了，这种在治疗过程中出现新冠感染的情况要特别注意。新冠病毒本身对身体的损害主要是两方面：一方面是病毒本身侵犯和破坏呼吸道或者其它组织；另一方面是病毒诱发全身免疫反应（也就是细胞因子释放反应）导致的毒性。新冠感染可以产生细胞因子毒性反应，CAR-T 输注之后同样产生细胞因子毒性反应，两种细胞因子反应可能会叠加，从而产生比单独新冠和单独 CAR-T 都要更重的免疫损伤。

这种情况下患者应该怎么治疗？国内关于 CAR-T 合并新冠感染的治疗经验较少，我们在处理细胞因子释放反应的时候比单纯做 CAR-T 时更加积极，尤其是使用托珠单抗控制免疫反应更加积极。以前二级以上的 CRS 反应，或者通过一般的处理没有改善的一级 CRS 反应，会考虑用托珠单抗。但在合并新冠感染的条件下，可能在一级 CRS 反应时就会尝试使用托珠单抗来控制免疫反应。此外，合并病毒感染的情况下，慎重应用激素（一是把握激素治疗的时机，二是治疗的量和疗程都需要进行缩减）。

六 CAR-T 后出院，社会面新冠流行较严重，患者如何做好防护？

首先，戴好口罩、勤洗手，保持社交距离，避免在拥挤的地方聚集。血液肿瘤患者免疫力较弱，不容易产生较强的保护性抗体，复阳的风险更高。因此，即便是阳性康复的患者，也不能掉以轻心，特别是做了 CAR-T、化疗的患者，依然要保证隔离，保持安全的距离。

第二，在随访的过程中尽量减少来院或者在医院停留的时间，选择门诊或者线上问诊，尽量避免住院。

第三，密切监测免疫功能。CAR-T 后患者的免疫功能（如 B 细胞）恢复较慢，并伴随低免疫球蛋白血症，因此需要定期检查患者的 B 细胞、免疫球蛋白的恢复情况。如果持续低丙种球蛋白血症，建议每两周一次静脉内免疫球蛋白（IVIG）替代治疗，一方面降低感染的风险，一方面感染之后也能较快恢复。

整体来讲，新冠流行对患者的治疗造成了影响，整体的治疗计划、治疗节奏都会发生一些调整，甚至有些患者在感染新冠的情况下由于治疗不能及时，也会出现原发病的复发进展。我们只能在当下新冠流行的情况下，平衡患者原发病和新冠感染的风险和利弊，选择适合患者的治疗策略。我们相信，随着经验的不断积累，治疗药物越来越多，绝大部分患者能够和我们一起渡过新冠难关！

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