潘静主任团队：供者来源 CD5 CAR-T 治疗 r/r T-ALL 研究新进展

北京高博博仁医院

2022-06-13 16:56:14

CAR-T 细胞疗法在各种类型的复发难治 B 细胞恶性肿瘤领域已得到广泛应用，但在 T 系血液肿瘤领域仍面临诸多瓶颈亟待突破，是当前血液肿瘤探索的热点与难点。

2022 年 6 月 3 日～7 日，久负盛名的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会隆重召开。在这个世界规模最大、学术水平最高、最具权威的肿瘤领域学术会议上，众多前沿探索成果不断涌现，致力于突破诊疗困境，实现更多临床获益。

其中，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队带来了血液肿瘤领域新的突破——「供者来源 CD5 CAR-T 治疗复发/难治急性 T 淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）Ⅰ期临床研究」。研究成果以壁报形式精彩亮相，为 CAR-T 在 T 系血液肿瘤中的治疗带来更广阔的前景。为此，我们特别邀请潘静主任解读研究内容，分享实践经验，阐明临床意义。

研究者说

Q1 您团队已经在 CD7 CAR-T 治疗 T 系肿瘤的探索中取得了诸多亮眼成果，请您简单介绍一下开展这项 CD5 CAR-T 治疗 r/r T-ALL 试验的初衷有哪些？

潘静主任：我们通过前期的研究发现，T 系肿瘤患者在接受 CD7 CAR-T 治疗后，无论是否桥接移植，仍有部分患者会在 3～6 个月出现复发，并且复发形式为 CD7 阴性复发。为了解决这部分患者后续治疗的问题，我们进行了 CD5 CAR-T 的临床探索。

这项研究的早期阶段是和我的老师周剑峰教授共同合作的，周教授的研究团队主要开展自体 CD5 CAR-T 的研究，我们团队基于比较好的供者 CD5 CAR-T 平台，自去年起开展了这项供者来源 CD5 CAR-T 的临床试验。

Q2 作为本届 ASCO 年会中备受关注的 CD5 CAR-T 创新研究，请您谈谈本研究在临床设计和研究结果上有哪些亮点？

潘静主任：这项研究主要的亮点是由驯鹿生物制备的特殊 CD5 CAR，前期我们团队之前也尝试过其他公司的 CD5 CAR，但结果显示并不是所有的 CD5 CAR 都能够达到等效的临床特点。

与 CD7 CAR-T 不同，CD5 CAR-T 不需要敲降 CD5，它具备自限性下调功能。但我们早期的临床数据发现，如果不敲降 CD5，CD5 CAR-T 在体内的扩增能力和杀伤肿瘤的活性并不能达到满意的结果。这可能与我们入组患者的基线特性有关，患者入组时都处于 CD7 CAR-T 治疗后复发状态，肿瘤恶性程度非常高，这种情况下不敲降 CD5，仅靠 CD5 CAR-T 在体内自限性下调，疗效往往很差。

驯鹿生物的 CD5 CAR-T 敲降了 CD5，研究显示当患者接受这种 CD5 CAR-T 输注后，外周血流式检测已经没有 CD5 阳性细胞存在；并且在长期随访中，患者流式水平的 CD5 CAR-T 也持续存在，外周血流式检测仍然没有 CD5 表达，这预示着我们应用的 CD5 CAR-T 肿瘤杀伤的活性和能力很强，且持续时间非常长。

在临床试验设计方面，这项研究是在我们团队既往供者来源 CD7 CAR-T 研究基础上的进一步提升。CAR-T 作为一种活性药物，在体内容易扩展，能够在较短的时间内观察到疗效，因此我们并没有去探索药物的最大耐受剂量，而是采用了国际上先进的贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，来探索 CD5 CAR-T 应用的最佳生物剂量（OBD）。

目前我们的临床试验还未完全结束，有一组患者的 OBD 结果已经探明，后续除了探索另一组患者的 OBD 外，我们将进一步探索患者合适的最低治疗剂量。今年 ASCO 年会上美国食品药品管理局（FDA）已经在关注抗肿瘤药物应用剂量的问题，并且期望药物应用的探索向更低剂量方向发展，这一点也正是我们这项临床研究设计的新颖之处。

Q3 在 T 系肿瘤的 CAR-T 治疗探索中，CD7 CAR-T 已取得了初步进展，您认为本研究中 CD5 CAR-T 展现出来怎样的临床价值？为 CAR-T 治疗恶性血液肿瘤带来哪些启示？

潘静主任：T 系肿瘤治疗领域中 CD5 和 CD7 CAR-T 就像 B 系肿瘤治疗领域中的 CD19 和 CD22 CAR-T，临床实践中，我们不可能靠一个靶点就能解决棘手难题。CD7 CAR-T 治疗 T 系肿瘤的过程中，复发是一个不容忽视的问题，解决复发的问题，必然要选择其他的靶点。

但是，CD5 CAR-T 和 CD7 CAR-T 并不完全一样，因此在临床上二者也有不同的定位。对于一例复发难治的 T-ALL 或者 T 淋巴母细胞淋巴瘤患者，甚至是 T 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，在选择 CAR-T 治疗时，考虑到目前 CD7 CAR-T 的临床应用经验更丰富，研究观察时间更长，对患者而言安全系数更高，因此如果患者 CD7 阳性，建议先选择 CD7 CAR-T 治疗；而对于 CD7 仅部分表达，或者不表达的患者，以及 CD7 CAR-T 治疗后复发的患者而言，在合适的情况下可以选择 CD5 CAR-T。

值得注意的是，CD5 CAR-T 和 CD7 CAR-T 同时在体内会互相杀伤，当患者 CD7 CAR-T 治疗后复发，体内有 CD7 CAR-T 细胞时，再进行 CD5 CAR-T 治疗的难度系数很高。今后随着 CD7 CAR-T 在 T 系肿瘤中应用的不断深入，这类患者也会越来越多，如何使 CD5 CAR-T 在这类患者中更好地发挥治疗价值，是大家都可能面临的难题。我们团队正在逐步积累 CD5 CAR-T 治疗 T 系肿瘤的临床经验，希望各位有志于此的同道能够充分交流和探讨研究心得，共同关注和解决临床问题，让前沿创新疗法能够真正惠及广大患者。

研究摘要

摘要号 7028：供者来源 CD5 CAR-T 治疗 r/r T-ALL 的Ⅰ期临床研究

1 研究方法

既往接受过造血干细胞移植（HSCT）的患者（A 组）接受来自既往 HSCT 供者的 CAR-T 细胞；而未接受过 HSCT 的患者（B 组）接受新供者来源的 CAR-T 细胞，并由该供者担任其 CAR-T 治疗后 HSCT 的供者。

本试验采用贝叶斯最佳间隔 I/II 期（BOIN I/II）设计，从每公斤体重 1×106（±20%）个细胞的起始剂量探索 OBD。如果细胞制备不足，患者可以进入每公斤体重 5×105（±20%）个细胞的低剂量组进行治疗。

主要研究终点为治疗的安全性，次要研究终点为治疗的疗效。

2 研究结果
① 入组情况

2021 年 10 月 8 日～2022 年 2 月 21 日，研究共入组 7 例 CD7 CAR-T 治疗后复发的 r/r T-ALL 患者，其中 6 例 A 组的患者接受了 CD5 CAR-T 细胞回输：4 例患者接受目标剂量回输，1 例患者接受低剂量回输，1 例患者细胞回输量低于低剂量水平。

该早期报告已获得数据和安全监测委员会的批准，并初步确定 A 组的 OBD 为每公斤体重 1×106（±20%）个细胞。

② 安全性评估

在 6 例回输患者中，没有剂量限制性毒性（DLT）发生。30 天内的不良事件（AE）包括 3-4 级血液学毒性 6 例（100%，均为入组前已存在），1～2 级细胞因子释放综合征（CRS）5 例（83%），1 级移植物抗宿主病（GVHD）1 例（17%），2 级皮疹 3 例（50%）。所有 AE 都是可逆的，除了 2 例晚期 5 级 EB 病毒感染（分别发生在回输后第 2.7 个月和第 4.6 个月）。

③ 疗效评估

所有回输患者在第 30 天均达到完全缓解（CR）；在中位随访 5.3（2.9～5.8）个月时，仍有 3 例患者保持微小残留病变（MRD）阴性状态。

回输 1 个月内，3 例患者体内仍能检测出低水平的 CD7 CAR-T 细胞，但是截至患者最近一次随访，CD5 CAR-T 细胞始终占据主导地位。患者 CD5 阳性的正常 T 细胞在回输后被清除，与此同时 CD5 阴性 T 细胞逐渐增加，在回输 1 个月后中位计数达到 133/μL（范围：13～299/μL），但是仍远低于正常水平。

3 研究结论

这项初步研究显示，供者来源 CD5 CAR-T 细胞在治疗 r/r T-ALL 中显示出高达 100% 的 CR 率。CRS、GVHD、血细胞减少等短期 AE 大部分是可控的；长期 AE 例如病毒激活等需要谨慎处理。研究还观察到患者 CD5 阳性的正常 T 细胞在输注后被清除。

目前建议患者在缓解后接受桥接移植，以减少由于长时间 T 细胞缺乏而发生严重感染的风险。长期疗效与免疫功能重建相关问题需后续进一步明确。

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