来源：南方春富儿童血液研究院
前 言
每年 2 月的最后一天是「世界罕见病日」，旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临的问题的认知。
原发性免疫缺陷病（PID）就是一类罕见的遗传性疾病。目前 PID 共涉及的基因突变有 350 多种，约 430 多种疾病，我国 PID 总发病率为 1/10000，发病患儿约有 6-12 万左右。
随着对免疫缺陷的研究不断深入，这个数字还在不断增加，使得 PID 成为一种「不罕见的罕见病」。
什么是原发性免疫缺陷病？
原发性免疫缺陷病（PID）主要由基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）及免疫活性分子（免疫球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。
原发性免疫缺陷病主要分为 9 类，最常见的为抗体缺陷，其次为抗体和细胞联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、细胞免疫缺陷等。
T、B 淋巴细胞联合免疫缺陷
具有综合征特点的联合免疫缺陷
抗体为主的免疫缺陷
免疫失调性疾病
先天性吞噬细胞数目和（或）功能缺陷
固有免疫缺陷
自身炎症性疾病
补体缺陷
原发性免疫缺陷病拟表型
原发性免疫缺陷的临床表现
反复和持续的感染是任何一种免疫缺陷病最主要的特点。 感染的病原体因受损的免疫应答类型不同而异。
体液免疫缺陷患者常表现出对细菌，特别是化脓菌的易感；细胞免疫缺陷患者对分枝杆菌、病毒和原虫等易感；而机会性感染是严重的免疫缺陷病的主要特征。
免疫系统中任何组分的缺损都可引起免疫缺陷病，但临床和病理学表现具有很强的异质性。
某些不同组分的缺损可能产生相同的症状，但同一种免疫缺陷病在不同患者中的表现也可能不尽相同。
很多免疫缺陷病患者易患某些特定类型的癌症，特别是肿瘤相关病毒引起的。最常见于 T 细胞免疫缺陷病患者，这与 T 细胞在免疫监视中的重要作用有关。
另外，免疫缺陷病患者发生自身免疫疾病的发病率高达 14%，明显高于正常人群，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血最为常见。
大多数免疫缺陷病有遗传倾向，约 30% 为常染色体隐性遗传，20% 是 X 连锁隐性遗传。
对年龄小于 2 岁的儿童而言，由于免疫功能发育还未成熟，也可能经常出现上呼吸道感染的情况， 如何判断是否为免疫缺陷病呢？有以下症状者可以作为免疫缺陷病的预警：
免疫缺陷病的十大预警症状
一年内 4 次或以上新发耳部感染（中耳炎）
一年内 2 次或以上严重鼻窦感染
使用抗生素 2 个月或更长时间收效甚微
一年出现 2 次以上肺部感染
婴儿体重不增或生长发育落后
深度皮肤脓肿或器官脓肿反复发作
持续性口腔鹅口疮或皮肤真菌感染
需要静脉输注抗菌药物清除感染
2 次或以上深部感染，包括败血症
有原发性免疫缺陷家族史
对于可疑为免疫缺陷的情况，需要结合病史资料、全面的体格检查及选择性的实验检查等进行进一步判断。
原发性免疫缺陷的诊断
原发性免疫缺陷的诊断首先需要确定是否有免疫缺陷，然后需要判断免疫缺陷是原发性或继发性、持续性或暂时性， 原发性免疫缺陷主要由基因缺陷导致，多为持续性、继发性免疫缺陷，常继发于感染或肿瘤，多为暂时性，去除原发因素后可以得到缓解。
另外，还需要确定免疫系统缺陷的部位与程度，通过病史、体检和相应辅助检查等进行进一步判断。
基因分析 NGS 是诊断原发性免疫缺陷的金标准，有些需要进行蛋白表达检测以及免疫功能分析帮助辅助诊断。
原发性免疫缺陷病的治疗
确诊为原发性免疫缺陷病后，治疗原则上需要对儿童进行保护性隔离，减少感染源的接触，另外要注意 禁止接种活疫苗，尽量不做扁桃体和淋巴结切除，禁忌做脾切除术，慎用免疫抑制剂，一旦感染积极予抗生素治疗。
对于部分原发性免疫缺陷患者来说，通过静脉注射丙种球蛋白、高效价免疫血清球蛋白，输注血浆或细胞因子或酶等替代治疗即可维持良好的生存率。但 大部分原发性免疫缺陷患者需要通过造血干细胞移植进行免疫重建才能达到彻底根治的目的。
总 结
原发性免疫缺陷病在很大程度上是由参与免疫宿主防御和免疫调节的基因突变引起的单基因疾病。临床特征包括反复感染、自身免疫、淋巴增生、炎症表现、特应性和恶性肿瘤等。
一旦临床表现可疑为免疫缺陷病，应尽快行 NGS 基因检测进行确诊。
大多数原发性免疫缺陷病是由造血细胞固有的遗传缺陷导致，一旦诊断应尽快行造血干细胞移植根治。
特别是极易受到危及生命感染的严重联合免疫缺陷患者。
答疑环节
问题 1：
慢性肉芽肿用新方法移植成功率多少？新方案对慢性肉芽肿儿童有什么优势？
何岳林教授：
慢性肉芽肿是一种常见的免疫缺陷，是移植的适应症之一。移植首选同胞全相合方案或是无关全相合、脐血全相合方案，如果无条件进行全相合移植，也可以选择半相合方案。新方案就是半相合方案的一种改良方案。
一般情况下，半相合移植可能存在植入率低、排斥反应大的情况，新方案体外去 T 下改良能够降低移植的排斥反应，目前主要用于地中海贫血的治疗。
而原发性免疫缺陷的移植时机常常难以把握，一旦出现感染，需要尽快进行处理，一般不采用新方案移植。
问题 2：
免疫缺陷儿童移植哪种好？几岁做移植？
何兰主任：
原发性免疫缺陷病一旦确诊应尽早行造血干细胞移植，但首先需要找到合适供者，尽快行 HLA 配型，移植前要注意保护，预防感染，已经感染要积极抗感染治疗，免疫缺陷儿童的病情可能会随发病时间变长而加重，移植风险大大增加。
因此，免疫缺陷儿童确诊后一旦找到合适供者应尽快移植，方案选择视配型的情况而定。
何岳林教授：
很多家长在儿童未发生感染时对移植抱有疑虑，但一旦发生感染，移植的效果将大打折扣，因此，如果能够找到全相合供者，应立即进行移植，如果仅能够找到半相合供者，可以选择将感染控制好，2 岁以上的时机进行移植。
对于 WAS 综合征儿童，不但存在免疫缺陷，还存在血小板减少和血小板抗体的情况，难以通过输血进行有效治疗，出血风险很高，一旦诊断应立即进行移植。
问题 3：
孩子 2 岁刚诊断 WAS 综合征，医生让输血，后面怎么治疗？要做移植吗？
何岳林教授：
免疫缺陷儿童常易发生呼吸道感染等情况，而 WAS 综合征还同时存在血小板减少的情况，需要输注血小板，但此类疾病同时还存在血小板抗体，所以输注血小板后仍然无法得到满意疗效，存在很大的感染和出血风险，应尽快移植治疗。
问题 4：
儿子是慢性肉芽肿，快 3 岁了，骨髓库找 1 年多，目前身体稳定，可以用爸爸的做半相合吗？
何岳林教授：
可以。在无感染的情况下，目前半相合移植的成功率超过 90%。
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