如果 B 细胞淋巴瘤按其凶险程度排名，高级别伴双打击弥漫大 B 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤以及浆母细胞淋巴瘤，绝对可以位列前三甲。其中，浆母细胞淋巴瘤是三者中最为少见，进展最快，预后最差的一个类型。
浆母细胞淋巴瘤最初于艾滋病患者中发现。后来发现也可发生于非艾滋病患者，其中 HIV 阳性占三分之二，HIV 阴性占三分之一。目前认为免疫功能严重缺陷及 EB 病毒感染，与浆母细胞淋巴瘤的发生密切相关。
浆母细胞淋巴瘤特征性的发病部位是口腔，往往出现快速增大的口腔黏膜下的巨大包块；其他常见部位是胃肠道、淋巴结和皮肤。该病进展极快、对化疗反应不佳，预后差，即使在治疗的情况下超过 70% 的患者的中位生存期仍只有 6～7 个月，而不治疗的情况下，诊断后的中位生存仅有 3 个月。
浆母细胞淋巴瘤的治疗很具有挑战性，因为缺乏明确有效的化疗方案，目前多数采用高级别大 B 细胞淋巴瘤的强烈化疗方案作为治疗，效果却并不理想，如果同时合并 HIV 等免疫缺陷情况，往往使临床治疗过程更加复杂。而一旦强烈化疗后呈现复发难治状态，则可用的治疗方法非常少，患者往往很快死亡。
本中心接诊了一例 HIV 合并复发难治的浆母细胞淋巴瘤的患者，在其对前期高剂量化疗无效的情况下开展挽救性治疗，先将治疗情况分享如下：
发病及诊断
患者，男，56 岁，患者 10 个月前自行发现颈部淋巴结肿大，随后出现右侧牙龈肿涨，牙龈肿物迅速增大，虽无明显疼痛，但影响咬合功能。8 月前就诊于外院，并于右侧下颌牙龈部切除部分病灶行病理检查：考虑浆母细胞淋巴瘤，伴有 EB 病毒阳性。患者随后完成 PET-CT 检查，提示右侧脸颊高代谢肿物，下颌骨及周身多发骨质破坏，病灶累及右侧臀大肌，并且出现腹盆腔积液。分期为 IVA 期，随后准备开始治疗。
既往史：发现 HIV 病毒感染 2 年，口服病毒阻断药，治疗后 HIV 病毒载量阴性。2 年前诊断：粟粒性肺结核，抗结核治疗后好转。1 年前隐球菌感染病史，治疗后好转。
外院治疗
外院考虑浆母细胞淋巴瘤诊断明确，采用较为强烈的 R-DA-EPOCH 方案化疗，三疗程后中期评估，大部分病灶缩小，但纵膈局部病灶可疑略有增大，疗效评估部分缓解，随后继续原方案化疗至 5 疗程，并进行了 1 疗程的高剂量甲氨蝶呤化疗来预防中枢神经系统侵犯。
但是在经过上述疗程化疗后，患者病情突然进展，右下颌病灶再次增大。复查 PET-CT 提示肿瘤明显进展，出现淋巴结以外器官广泛受累：右下颌局部病灶增大至 6.4×5.1 cm，SUVma×30.2；肝脏多发 FDG 摄取增高的低密度肿物，SUVmax34.3，大者 9.6×8.6 cm；双肾上腺等位置出现新发病灶，余病灶大致同前。下图一显示了患者在化疗前，3 疗程结束达部分缓解及 5 疗程结束后再次进展的情况。
入我院基本情况
入院生命体征
体温：36.7℃，脉搏：105 次/min，呼吸：20 次/min。查体可见右侧颌面部大包块，与下颌骨分界不清，直径约 8 cm。口腔内部观察，肿块向口腔内突出约 3 cm×4 cm。双侧颈部、腋下及腹股沟可触及肿大淋巴结，2-3 cm 为主。肝脾肋下未及，但肝区轻叩痛。心肺及神经系统查体未见明显异常。
血常规
白细胞 3.03×10^9/L↓； 血红蛋白 101 g/L↓；血小板 32×10^9/L↓
生化检查：谷草转氨酶 17.8U/L; 谷丙转氨酶 8.3U/L↓肌酐 106.30umol/L↑;尿酸 571.00umol/L↑;乳酸脱氢酶 1766.00U/L↑;β2 微球蛋白 6.46 mg/L↑
血 EBV-DNA：7.7×10^4 拷贝/ml
HIV 病毒拷贝：HIV RNA TND 未检测到。
病理检查
1. 形态学：穿刺组织几乎全部为肿瘤细胞，弥漫增生浸润。细胞体积大，胞浆丰富淡染，核大，类圆或不规则，染色质细，核仁不明显，易见分裂像。（如图二所示）
2. 免疫组化：肿瘤细胞 CD38（90%+），CD138（50%+），Kappa（+），Lambda（-），Ki-67（90%+），CD3（-），CD20（-），CD19（-），CD56（-），P53（80%+），S100（-），CD30（-），ALK（-），PAX5（-），EBER（+），BCMA（50%+），CD79b（40%+）。
3. 穿刺组织流式细胞学检测：83.65% 表达 CD38，部分表达 CD138、CD28、cCD79a、cIgM、，不表达 CD19、cCD22、CD56、CD27、clambda、CD20、CD34、CD99、CD11b 和 CD7、Ki67(95.53%)。 异常细胞特殊靶点检测结果：CD269 表达率为 99.43%；CD70 表达率为 95.52%；CD30 表达率为 94.64%；CD79b 表达率为 90.95%；CD274 表达率为 99.17%；不表达 CD279。（如图三所示）
肿瘤组织基因二代测序
STAT3， TP53， KIT，TP63 突变
胸部 CT
两侧腋窝和纵膈见多发淋巴结，右腋窝病灶大小约 8×11 mm；
PET-CT
发现右下颌局部病灶增大至 6.4×5.1 cm，SUVmax30.2；肝脏多发 FDG 摄取增高的低密度肿物，SUVmax34.3，大者 9.6×8.6 cm；双肾上腺新发病灶。
入院诊断
复发难治 HIV 相关浆母细胞淋巴瘤 IV 期
本例患者是一例典型的 HIV 相关浆母细胞淋巴瘤，患者口腔起病，为典型的发病部位，进展迅速，伴有多部位的侵犯，特别是肝脏受累明显，伴有大包块。患者既往多次发生过特殊病原的感染，包括结核杆菌，隐球菌等，说明患者存在明确的免疫功能缺陷。
本次入院的病理检测及血液学检测均提示存在 EB 病毒的激活，说明 HIV 感染所致的免疫缺陷及 EB 病毒感染与浆母细胞淋巴瘤的发生发展存在密切的关联。患者诊断后立即开始了化疗，方案多数为较为强烈的 CD20 单抗联合剂量调整的 EPOCH 方案化疗，经过多疗程的化疗，患者肿瘤一过性得到过控制，但是很快出现耐药进展。
按传统治疗模式来看，该患者应该进行更高强度的二线化疗，例如 HyperCVAD/MA，CODOX-M/IVAC 等。但如果就此选择毒性更强烈的化疗，可能会面临以下问题：
1. 既往强烈化疗后复发且快速进展，耐药特征明显，调强化疗能否控制病情；
2. 前期反复化疗后患者耐受性明显较差，入院时血小板仅有 32×109/L，能否还能经受更高剂量化疗；
3. 既往反复感染，后续治疗中如果进行强度较大的化疗，进一步降低免疫力，是否会出现严重的感染。
综合上述情况，我们决定放弃更高剂量的强烈二线化疗，转而寻找靶向药物联合化疗的策略。首先值得考虑的是 CD38 单克隆，患者病理穿刺的免疫组化和流式细胞学检测，均提示患者肿瘤细胞高表达 CD38，这也是浆母细胞淋巴瘤的主要特征之一。国外也有极少病例的报告采用 CD38 单抗治疗浆母细胞淋巴瘤。
第二可以考虑的药物为蛋白酶体抑制剂：硼替佐米，考虑到浆母细胞淋巴瘤也存在 NF-κB 通路的异常激活，近年来硼替佐米联合化疗是被报道最多的用于浆母细胞淋巴瘤治疗的靶向药。综合上述情况，文献调研及及我们团队讨论的结果，我们开始了以下治疗：
我院治疗
第一疗程及第二疗程
CD38 单抗联合减量 ICE 及硼替佐米治疗，治疗过程中患者骨髓抑制期出现粒细胞缺乏伴发热、贫血、血小板减少。中性粒最低 0.01×10^9/L，血小板最低 10×10^9/L，持续时间 10 天，期间出现嗜麦芽糖寡养单胞菌败血症，给予抗感染及输注血小板对症后症状缓解。治疗中，患者右侧颌面部包块明显缩小，但未消失，肝区胀痛有所缓解。患者两疗程后复查 PET-CT 进行疗效评估：主要病灶仍为：右下颌骨及牙槽骨局部骨质破坏，仍存在 5.0 cm×3.0 cm 高代谢肿物，最大 SUV 约 23.4。肝脏肿物最大截面约 3.2 cm×3.2 cm，最大 SUV 值约 16.1。（如下图四所示）疗效评价部分缓解。
患者经过上述方案的化疗，虽然疾病迅速发展的势头得到了控制，两疗程后甚至再次达到了部分缓解的疗效。但我们也看到，在治疗过程中，患者骨髓功能受到了严重的抑制，血液学毒性较为严重，恢复较慢。同时肿瘤残留代谢活性仍然较高，缓解深度非常有限。对于高度恶性的浆母细胞淋巴瘤来说，这种程度的缓解，后续复发进展几乎是肯定的。
我们迫切需要找到更高效，更低毒的治疗方案。我们再次把目光转向患者的病理诊断资料，我们看到该患者存在 STAT3 基因突变，这一突变在浆母细胞淋巴瘤中发生率大约 40%，说明患者存在 JAK-STAT 信号通路的异常，这往往导致肿瘤存在免疫逃逸，特别是 PDL1/PD1 介导的免疫逃逸。我们同时也看到患者肿瘤组织流式细胞学检测发现，患者具有 PD-L1（CD274）高表达（99.17%）（图五所示）
根据上述结果，我们推测患者对 PD1 单抗治疗可能会比较有效， 于是我们重新调整了治疗方案。
第三疗程
我们采用 CD38 单抗联合 PD1 单抗及毒性较低的 Gemox 方案化疗。化疗过程较为顺利，患者骨髓抑制期出现粒细胞缺乏伴发热、贫血、血小板减少。中性粒细胞最低 0.1×10^9/L，血小板最低×10^9/L，持续时间 5 天，毒性较前降低。一疗程后患者右侧面部包块基本消失，随后行腹部 CT 复查，发现肝脏包块明显缩小：肝实质内见多发低密度灶, 最大约 27×29 mm, 较前缩小；腹膜后血管周围和肠系膜根部见多发肿大淋巴结影大小约 9×10 mm，考虑化疗有效。随后我们再次进行同样的化疗方案继续了 2 疗程化疗（CD38 单抗+Gemox+PD1 单抗），化疗过程均较顺利。
随后我们进行了 PET-CT 评估：右下颌骨及牙槽骨局部骨质破坏，但未见明显放射性摄取。纵膈内见增大淋巴结，短径约 1.9 cm；纵膈及双侧肺门淋巴结见放射性浓聚，最大 SUV 值约 3.4；双侧腋窝见淋巴结，大者短径约 0.6 cm，最大 SUV 值约 3.9。肝脏未见明确包块，取得了接近完全缓解的良好疗效。随后患者由于个人原因暂时放弃了进一步治疗，但在我们的跟踪随访下，患者目前以无进展生存近 12 个月，生活质量良好。
以下为患者治疗后肝脏肿瘤 CT 的检查情况，可以看到患者肝脏肿物在新的免疫靶向化疗下持续缩小。(图六)
思考：
浆母细胞淋巴瘤是大 B 细胞淋巴瘤中的一个少见类型，多发生在免疫缺陷患者，例如 HIV 感染患者，或器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者。由于病例数较少，无法像弥漫大 B 细胞淋巴瘤这种常见淋巴瘤一样开展大样本的临床研究，因此没有明确的标准治疗方案。
尽管目前的常规处理是采用高剂量化疗，并且早期缓解率较高，但一方面，大多数早期缓解的患者随后复发，70% 仍会死于疾病进展；另一方面，本身合并免疫缺陷的患者，接受高剂量化疗，有较高的治疗相关并发症发生率。
在上述两种情况下，如果患者已经处于复发状态，治疗将极为困难。近年来，我们收治大量各类复发难治淋巴瘤，利用我们精准的分子免疫病理诊断平台，去探索个体话治疗方案。特别是一些少见类型的疑难病例，在治疗已无标准指南可依循的情况下，亟需创新疗法来挽救这些罕见重病的患者。
本例患者 HIV 合并复发难治浆母细胞淋巴瘤，我们通过免疫组化，流式细胞学，基因学检测等手段，发现了浆母细胞淋巴瘤 CD38，PDL1 等治疗靶点，采用减低毒性的靶向化疗方案进行治疗，做到有的放矢，精准化疗，患者耐受性良好，并且获得很好的疗效，也为未来同类患者探索了新的治疗方案。
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