多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，目前仍然无法完全达到治愈，但是患者经过规范的治疗可以获得带瘤生存。随着新药的广泛应用，多发性骨髓瘤的治疗效果越来越好，治疗目标也在不断提高。什么是多发性骨髓瘤？多发性骨髓瘤应该怎么治疗？复发难治的多发性骨髓瘤还有治疗希望吗？高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院郭玥潞医生围绕「分段施治，百折不挠——MM 的治疗策略」主题，为大家带来专业科普解读。
什么是多发性骨髓瘤？
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见于老年人群的具有复发特征的进展性肿瘤，其发生率约占全部恶性肿瘤的 1%，约占血液恶性肿瘤的 10%。目前多发性骨髓瘤已经成为血液系统第二大常见恶性肿瘤（2-4/10 万）。
据统计，2018 年新诊断 MM 患者多达 20066 例；2020 年新诊断患者预计将达到 21286 例。在发病方面，中国的 MM 与西方国家有显著不同。中国新诊断的 MM 患者年龄多为 55-65 岁，而西方国家新诊断的 MM 多为 65-75 岁；中国具有高风险细胞遗传学特征的 MM 患者比例约为 27%，而西方国家为 15%；中国 DS III 期患者比例高达 85.5%，而西方国家仅 40-50%；中国 ISS III 期患者比例约 48.3%，而西方国家仅 24%。
多发性骨髓瘤发病初期主要以单克隆免疫球蛋白病（MGUS）或冒烟型骨髓瘤（SMM）为主，经治疗缓解后仍会复发，复发后治疗的缓解程度逐渐降低，几乎所以患者最终都会复发或产生耐药。
新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗目标主要是获得深度缓解并尽量持久地维持缓解状态，从而使患者获得更长的生存获益。对于诱导治疗后可以进行移植的患者，需要在移植后进行巩固治疗和维持治疗；而对于不适合移植治疗的患者，在诱导治疗后仍需进行持续治疗才能够尽可能降低肿瘤负荷，得到更长时间的缓解。
参考文献：
British Journal of Haematology Volume 165, Issue 4, pages 441–454, May 2014.
多发性骨髓瘤应该怎么治疗？
对于新诊断的多发性骨髓瘤，在患者可耐受的情况下，IMWG 指南推荐具有高危因素的 MM 患者应用蛋白酶体抑制剂与免疫调节药物进行联合治疗。IMWG 指南对纳入的 66 例新诊断 MM 患者的 I/II 期研究显示，硼替佐米联合来那度胺+地塞米松（RVD 方案），13 例 del(17p) 和/或 t(4;14) 患者的 18 个月 PFS 为 100%。EVOLUTION 研究结果也提示，新诊断 MM 患者应用 RVD 方案治疗后，高危细胞遗传学异常（HR-CA）患者与标危（SR）患者的 1 年无进展生存（PFS）相似。这是因为，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都已被证实对 MM 患者有非常好的疗效，不同作用机制和不同敏感谱的药物联用可以对治疗 MM 起到协同作用，能够显著克服 t(4;14)、dal(17p) 等高危因素。
对于健康状态一般的老年患者，需要在治疗的同时兼顾用药安全性，可以使用减低剂量的三药联合方案进行治疗；而对于老年/衰弱等无法耐受三药联合治疗的患者，可以选择「来那度胺+地塞米松」两药联合的方案治疗或选择支持治疗。
参考文献：
Antonio Palumbo et al. Blood.2015;125(13):2068-2074.
一项 FIRST 研究共纳入 1623 例年龄＞75 岁的新诊断 MM 患者，随机分为来那度胺+地塞米松持续治疗组、来那度胺+地塞米松 18 周期治疗组以及马法兰+泼尼松+沙利度胺治疗组，观察老年 MM 患者接受不同方案治疗的疗效和安全性。结果显示，与马法兰+泼尼松+沙利度胺治疗组相比，来那度胺+地塞米松持续治疗组取得了更好的生存结局，并且持续治疗组的治疗中断率低、不良反应少、生活质量更优。
总的来说，多发性骨髓瘤的治疗目标是获得深度缓解并维持缓解状态，而蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+地塞米松的 RVD 方案能够显著提高高危型新诊断 MM 总缓解率、延长患者生存；对于不能耐受三药联合治疗的老年/衰弱患者，可以选择来那度胺+地塞米松的两药联合方案进行治疗。
什么是复发/难治骨髓瘤（R/RMM）？
如果 M 蛋白最低值 ≥ 5 g/dL，增加值必须 ≥ 1 g/dL；
患者血清/尿 M 蛋白不可测；
患者血清/尿 M 蛋白不可测或不存在受累 FLC。
复发难治骨髓瘤首先要符合 IMWG PD 的标准，除此之外，复发且难治 MM 是指达到至少 MR 疗效缓解后在治疗中发生疾病进展或最近一次治疗后 60 天内疾病进展；原发难治 MM 是指在治疗中发生疾病进展，且治疗中未达到至少 MR 的疗效缓解；
另外，MM 的复发还需要区分生化复发和临床复发。生化复发是指患者生化指标出现改变但尚未出现临床症状，包括：（1）血清 M 蛋白增加 ≥ 10 g/L；（2）尿 M 蛋白增加 ≥ 500 mg/24 h；（3）sFLC ≥ 200 mg/L、sFLC 比值异常；（4）非分泌型 MM，浆细胞浸润增加 ≥ 10%。对于生化复发的患者，存在前线治疗缓解时间较短、即将有器官损伤风险、存在高危细胞遗传学风险时需要进行治疗。临床复发是指患者出现「CRAB」症状，或出现侵袭性复发，包括：（1）M 蛋白水平快速增长（2 个月内翻倍、血清 ≥ 1 g/dL、尿 ≥ 0.5 g/dL）；（2）肾功能衰竭或高钙血症（Ccr＜40 mL/min）；（3）髓外并发症、LDH 异常、外周血浆细胞、高浆细胞增殖指数；（4）骨骼相关并发症（剧烈疼痛、骨折、需手术或放疗）。
复发难治 MM 应该如何治疗？
参考文献：
Jagannath S et al. Expert Rev Hematol.2016 Jul;9(7):707-17.
Verelst SGR, et al. Hemasphere. 2018;2(4):e45.
复发难治 MM 患者随着复发次数的增加无进展生存（PFS）及总生存（OS）都会逐渐下降。2020 年中国多发性骨髓瘤诊治指南指出，多发性骨髓瘤的治疗目标应尽可能使患者获得最大程度的缓解，延长 PFS。在患者可耐受情况下，应选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达雷妥尤单抗的 3-4 药联合化疗方案，条件允许的情况下，应进行序贯 ASCT。对于复发的患者，需考虑患者复发时间，如疾病在 6 个月内复发，尽量换用不同作用机制的药物。
首次复发
总的来说，多发性骨髓瘤患者出现复发后，需要根据患者的疾病特点如是否具有高危遗传学特点、是否具有髓外病灶以及肿瘤负荷进展程度；患者自身特点如体能状态、年龄、合并症以及患者意愿；前线治疗情况如治疗反应、治疗后时间以及药物可及性等做出复发后的用药选择策略。2021 EHA-ESMO 指南即推荐根据一线治疗方案选择二线治疗方案的策略。
参考文献：
Dimopoulos MA.Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):309-322.
一项研究结果显示，我国多发性骨髓瘤患者中，既往使用硼替佐米治疗的占比最高。在 POLLUX 研究中既往使用过硼替佐米的难治亚组研究结果显示，与应用来那度胺+地塞米松相比，应用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松治疗组的 PFS 明显更优。
参考文献：
Bahlis NJ, et al . Leukemia. 2020 Jul;34(7):1875-1884.
另外，对于使用来那度胺的患者来说，OPTIMISMM 研究亚组结果显示，既往使用来那度胺的患者复发后使用相同药物机制的泊马度胺治疗，中位 PFS 可达 17.8 个月。CANDOR 研究使用不同药物机制的达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松的方案治疗后，PFS 则为 20.27 个月。
多线复发
2020 年中国多发性骨髓瘤诊治指南指出，对于多线复发的患者，应以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。治疗首先推荐进入临床试验，尤其是 CAR-T 试验，也可换用不同作用机制的药物联合化疗，可考虑达雷妥尤单抗的应用；另外对于伴有浆细胞瘤的复发患者，可使用含细胞毒药物的多药联合方案。
2017Mayo Clinic 指南及 2021 EHA-ESMO 指南也指出，多线复发患者的治疗应结合前线治疗情况、是否存在继发性浆细胞白血病、是否存在髓外病变等条件进行选择，参加临床试验也可能是较好的治疗机会。
目前我国多线复发的多发性骨髓瘤患者已经拥有多种治疗选择，包括 BCMA CAR-T 细胞疗法、BCMA 抗体药物偶联物 ADC、BCMA 双特异性抗体 BsAb 以及其他靶点的 CAR-T 和 XPO1 抑制剂等。在全球范围内，BCMA CAR-T 细胞疗法已经有多项研究结果公布。BCMA CAR-T 细胞疗法治疗多线复发的多发性骨髓瘤 ORR 约为 73-100%，CR+SCR 最高可达 76%，主要不良反应为细胞因子释放综合征，发生率约为 84-93%，但 3 级以上的 CRS 反应发生率仅 5-7%。
参考文献：
1.Munshi N. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl): 8503.
2.Berdeja GJ. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl): 8505.
3.Zhao WH, et al. J Hematol Oncol. 2018 Dec 20;11(1):141.
4. Nishida, H. et al.Cancers 2021,13, 2712.
总的来说，多发性骨髓瘤的治疗应以获得最大程度的缓解、延长无进展生存为主。对于首次复发患者，应根据一线治疗情况进行二线治疗选择，尽量换用不同作用机制的药物如达雷妥尤单抗为基础的联合治疗；对于多线复发患者，应以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解，CAR-T 细胞治疗可以给高龄复发患者带来更多缓解机会。
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