北京博仁医院胡凯：打破沉睡魔咒——靶向免疫综合治疗高危弥漫大 B 淋巴瘤自体移植后中枢复发患者一例

高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤主要是指起病时具有高危临床因素（高 IPI 评分）或是具有高危病理特征、分子遗传特征的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，当然也包括对一线 RCHOP 方案不敏感的患者。由于这类患者化疗后极易复发，复发后治疗效果很不理想，因此经典的治疗策略是对高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者采取化疗缓解，如果身体条件许可，接续自体造血干细胞移植强化巩固治疗。这种策略可以有效减低复发率，减少中枢神经系统侵犯的机会，提高治愈率。

然而，仍有少部分患者在自体移植后出现复发。这些移植后复发的患者，往往对化疗药物具有高度耐药性，同时疾病进展迅猛，再次化疗缓解的可能性很小，治疗非常困难。如果不幸复发部位位于中枢神经系统，无疑更是雪上加霜。随着靶向治疗和免疫治疗等非化疗技术的进步，其在复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗中显露出越来越好的疗效。

是否能通过联合此类治疗手段为上述自体移植后复发患者再次争取缓解机会，甚至达到治愈的目标？在此我们分享一例自体移植后复发伴有小脑侵犯的高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的治疗情况。

患者发病及治疗情况

确诊弥漫大 B 细胞淋巴瘤（生发中心来源）

患者，女，42 岁，1 年前自觉腹部疼痛，持续性胀痛，程度中等，无恶心呕吐，无腹泻，无发热等。症状逐渐加重，就诊当地医院行腹部 CT 发现腹膜后巨大肿块，最大径约 10 cm。进一步检查发现伴有颈部淋巴结多发肿大，遂行左侧颈部淋巴结切除活检，结合形态及免疫组化结果，最终诊断为：弥漫大 B 细胞淋巴瘤（生发中心来源）。

6 个疗程化疗+自体移植后完全缓解

病理确诊后，当地医院立即予 RCHOP 方案化疗，2 疗程后症状缓解，PET-CT 评价达到部分缓解。随后再行 RCHOPE 方案化疗 4 疗程，PET-CT 评价疗效达到了完全缓解。按照高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗策略，患者在当地医院完成自体造血干细胞采集，随后完成了自体造血干细胞移植，移植前预处理化疗为标准 BEAM 方案。移植过程顺利，移植后评估仍为完全缓解。

移植后 9 个月中枢神经系统复发

作为高危患者，为了防止复发，当地医院给予患者每 2 月一次利妥昔单抗维持治疗。可是，在进行第四次维持治疗后不久，也就是自体移植后近 9 个月，患者突然出现头痛，头晕，恶心，呕吐，症状进行性加重，外院头颅核磁提示小脑肿物，PET-CT 示：左侧小脑半球、小脑蚓部可见高密度软组织肿物，大小约 4.14 cm*3.2 cm，相应位置见糖代谢异常增高，最大 SUV 值约为 38.39，脑干略受压变形。

尽管未行穿刺病理活检，但结合患者病史，当地医院考虑弥漫大 B 细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植后中枢神经系统复发，主要累及小脑，由于病情进展迅速，伴有脑干受压，于是立即给与甲氨蝶呤 5.5 g 联合来那度胺、替莫唑胺化疗，并行腰椎穿刺鞘注两次。

然而治疗后患者症状仅有一过性好转，很快再次出现头晕，恶心，呕吐，无法睁眼，无法进食，持续卧床。患者为了进一步治疗转至我院。

思考：

规范化治疗后为何仍然复发？复发后治疗效果令人失望，下一步该如何选择？

本例患者起病时就存在巨大肿块，分期在 III 期，病理提示存在双表达，尽管当时未进一步检查明确是否存在双打击，未行基因检测明确是否存在 TP53 突变等高危的基因学特征，但在临床上已具有高危特征，加之 2 疗程 RCHOP 未达到完全缓解，确实有自体造血干细胞移植的指征。

患者在加强化疗后达到完全缓解，然后完成了标准的自体造血干细胞移植，前期治疗很规范。不幸的是，即使完成了自体造血干细胞移植，患者在移植后不久就出现了中枢神经系统复发，肿瘤侵犯了小脑，进展迅速。

这种中枢以外淋巴瘤起病，治疗中出现中枢神经系统累及的情况，被称为继发性中枢神经系统淋巴瘤。为了防止弥漫大 B 细胞淋巴瘤出现中枢侵犯，一般治疗中需要加入中枢预防策略。常用的方法包括鞘内注射化疗药物，高剂量甲氨蝶呤治疗，自体造血干细胞移植。这三种策略中，目前的研究认为有确切作用的是自体造血干细胞移植。

可惜的是，本例患者已经完成了自体造血干细胞移植，却依然出现了小脑侵犯复发，足以说明肿瘤细胞具有高度恶性和侵袭性。复发后患者立即按中枢神经系统淋巴瘤治疗原则，给与高剂量甲氨蝶呤为核心的化疗，然而效果令人失望，可见移植后复发的肿瘤具有很高的化疗耐药性，为治疗造成极大困难。如何控制如此耐药的复发淋巴瘤，为后续治疗争取时间和机会？

高博医学（血液病）北京研究中心

北京博仁医院诊疗经过

入院评估

患者入我院时，因严重眩晕无法睁眼，不能对答。间断呕吐，无法进食。查体：36.9℃，脉搏：82 次/分，呼吸：20 次/分，血压：120/76 mmHg，血样饱和度：98%。嗜睡状态，唤醒后不能对答，构音不清，表情痛苦，被动体位，查体欠合作。全身浅表淋巴结未及肿大，心，肺，腹查体无特使体征。双侧瞳孔等大等圆，对光反射略迟钝。脑膜刺激征阴性，腱反射正常引出，病理反射阴性。

我们借阅患者既往的病理切片，复核病理检查：诊断弥漫大 B 细胞淋巴瘤，免疫组化结果：C-MYC（65%+），CD19（+，95% 强），CD22（+，95% 强），CD38（+，95% 强），P53（80%+），CD20（+，95% 强），BCL-2（75%+），Bcl-6（+），CD10（+），CD30（-），Ki-67（85%+），MUM1（少量+）。

补做了 FISH 检查结果显示：BCL2 存在断裂，BCL6 基因拷贝数异常，C-MYC 断裂呈非典型阳性。说明患者肿瘤存在不典型的双打击样的改变。

头颅核磁：左侧小脑见分房状 T1WI 呈低信号，T2WI 呈等高信号，T2-FLAIR 呈等高信号，DWI 弥散受限，病灶边界清楚，增强后病灶分房壁强化，大小约 19X24X28 mm，脑干形态和信号未见异常。考虑左侧小脑淋巴瘤。

血常规：白细胞 5.32×10^9/L、中性粒细胞 2.89×10^9/L、血红蛋白 98 g/L、血小板 105×10^9/L。

乳酸脱氢酶：389U/L；铁蛋白：1355.8ng/mL。

入院后主要诊断：弥漫大 B 细胞淋巴瘤 IV 期；aaIPI 评分 3 分；生发中心型；自体造血干细胞移植术后，中枢复发。

思考：

脑部病灶位于高危部位，CAR-T 使用需谨慎，当务之急选择敏感方法降低瘤负荷。

入院后经过评估，目前患者诊断明确，为高级别弥漫大 B 细胞淋巴瘤，伴有双打击样改变，自体移植后中枢神经系统复发，主要累及小脑。尽管目前针对化疗效果不佳的复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤，CD19 CAR-T 细胞治疗是一种非常有效的治疗措施。

但是由于 CAR-T 细胞治疗相关的中枢神经系统毒性，使得这一治疗技术在中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗受到一些限制，尽管包括我们中心在内的国内外研究均提示 CAR-T 细胞治疗对中枢淋巴瘤有一定的疗效，但仍需仔细评估风险与获益，选择恰当的治疗时机。一般我们对于颅内肿块体积较大，广泛脑水肿，肿瘤位于高危部位，脑脊液中大量肿瘤细胞的患者，是否能直接采用 CAR-T 细胞治疗持谨慎态度。

本例患者脑部病灶位于小脑，发病时在外院的核磁检查曾提示脑干受压的表现，说明这一部位为高危部位，我们认为风险过高，不适合直接进行 CAR- T 细胞治疗。因此，首先应当进行靶向化疗，降低肿瘤负荷。

由于患者为继发性中枢神经系统淋巴瘤，研究显示，此类患者肿瘤大概率存在 BCR-TLR 通路的基因异常，常见的包括 Myd88 突变，CD79b 突变等，因此可能对 BTK 抑制剂敏感，加之既往治疗提示患者对大剂量甲氨蝶呤治疗效果不佳，我们建议首先采用含有 BTK 抑制剂的化疗方案尝试化疗。

第一步治疗：采用含有靶向药物的化疗，瘤灶由 19X24X28 mm 缩至 16X20X22 mm

考虑到患者为自体移植后再治疗，骨髓功能不佳，化疗方案采用剂量调整后的 TEDDI-R 方案化疗，同时给予降颅压，支持治疗；后粒细胞期缺乏期出现高热，给予抗感染治疗，同时给予升白，升血小板及输血辅助对症治疗后好转。一个疗程后患者症状明显改善，神智状态由嗜睡转为清醒，眩晕及呕吐明显减轻，能少量进食。

随后我们进行了第二疗程化疗，过程顺利，患者症状进一步好转，不仅神智清楚，基本恢复进食，而且能够站立及缓慢行走。第二疗程后我们复查了患者头颅核磁，结果显示：左侧小脑病灶边界清楚，大小约 16X20X22 mm，与入院时对比，病灶缩小。

思考：

患者经过两次含有靶向药物的化疗，病情明显得到控制，症状缓解，颅内的水肿及脑组织压迫均得到改善。然而作为自体移植后高危的患者，如何进一步清除肿瘤，达到更深程度的缓解，是后续减少复发，延长缓解期和生存期的关键。一般中枢神经系统淋巴瘤的缓解后巩固治疗包括全脑放疗或高剂量噻替哌为主要预处理化疗的自体造血干细胞移植。

本例患者在前期化疗中表现出了中枢淋巴瘤对化疗有一定的敏感性，尽管既往做过自体造血干细胞移植，但之前移植的预处理化疗方案并没有针对中枢神经系统淋巴瘤用药，因此我们认为患者再次进行以针对中枢神经系统淋巴瘤为主的预处理化疗桥接自体移植仍有可能获益，是可以选择的治疗方案之一；其次全脑放疗作为巩固治疗也是备选方案。与患者及家属充分沟通后，由于对放疗后脑功能损伤的顾虑，患者及家属倾向选择再次自体移植，因此我们开始准备自体移植作为强化巩固治疗。

第二步治疗：第二次自体造血干细胞移植，瘤灶由 16X20X22 mm 进一步缩至 12X14X17 mm

2020-3-26 完成移植前的各项检查和准备，患者开始进行第二次自体造血干细胞移植，和第一次自体移植不同，本次移植的预处理采用了高剂量噻替哌为核心的化疗方案，CD34+细胞数输注剂量为 1.48x10^6/kg，移植过程顺利，患者造血干细胞回输第 12 天，造血功能恢复，白细胞及血小板顺利植入，患者平安出移植舱。

患者移植后 1 个月，再次复查头颅核磁：脑实质未见明显异常信号灶, 左侧小脑见病灶边界清楚，大小约 12X14X17 mm。与 2020-3-19 片对比病灶进一步缩小。

思考：

患者经过前期的化疗及二次自体造血干细胞移植，症状基本消失，生活质量恢复近正常。但是复查头颅核磁，病变部位还可以看到极小范围的异常信号。考虑到患者既往复发病史，和病理的高危特征，我们对复发的担忧仍然存在。

为了进一步清除可能的残留病灶，在目前的肿瘤负荷下，我们认为引入 CAR-T 细胞治疗是合适的时机，对中枢神经系统及全身可能残留的病灶均有控制作用。

第三步治疗：CD19  CAR-T 后瘤灶基本消失，持续完全缓解

患者在移植后两个月，接受鼠源 CD19 CAR-T 细胞治疗，细胞为上海雅科生物科技公司提供载体，以 41BB 为共刺激分子的第二代 CAR-T 细胞，回输剂量为 2*10^6/kg, 由于患者颅内仍有可疑病灶，予抢先甘露醇预防中枢神经系统毒性，输注后第 7 天，出现发热，最高体温 37.6℃，给予退热处理：回输 CAR-T 后第 13 天出现腹泻，最高体温 38.2℃，给予感染治疗后好转；整体治疗过程顺利，细胞因子释放综合征评级 1 级，无中枢神经系统毒性反应。

患者结束治疗后持续随访，CAR-T 后 3 个月，9 个月，17 个月病情稳定，已完全恢复正常生活。头颅核磁或 PET-CT 显示全身无异常病灶，小脑病灶也基本消失，无异常代谢，达到持续完全缓解。

思考总结：写在治疗后

本例患者是一位年轻的高危弥漫大 B 细胞淋巴瘤，经过化疗及自体造血干细胞移植后短期内出现了中枢神经系统复发，并且对高剂量甲氨蝶呤化疗不敏感，病情进展迅速，入院时出现意识障碍，嗜睡状态。

患者的病情向我们提出了三个问题：

1. 传统细胞毒化疗药物耐药后，是否还有化疗的机会？

2. 既往做过自体移植复发的患者，二次移植能否再次获益？

3. 复发难治的中枢神经系统淋巴瘤在恰当时机能否利用 CAR-T 细胞治疗？

在后续的治疗过程中，我们认为，患者的中枢复发与患者原发的非中枢病变有不同的特征。既往治疗偏重非中枢的治疗方案，如果从中枢淋巴瘤的角度考虑，患者对靶向药物，对高剂量噻替哌等中枢治疗策略有可能依然有效。经过调整治疗方案确实再次取得了疗效，在二次自体移植中也选择了中枢淋巴瘤预处理方案，巩固了化疗取得的疗效。

在 CAR-T 治疗的过程中，尽管已有不少文献报道 CAR-T 对中枢受累淋巴瘤有疗效且风险可控，但由于患者病灶部位特殊，我们并没有贸然采用 CAR-T 直接治疗，而是在肿瘤负荷降至最低时进行，最大程度避免了风险，有效地进一步清除残留病灶，使患者获得长期缓解。

总之，每一例复发难治的淋巴瘤患者都具有独特的临床病理特点，多种治疗手段综合应用的个体化治疗是提高此类患者疗效的关键。

以下为患者入院前及治疗后随访 PET-CT 检查情况：

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