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胰腺癌术后肺转移怎么办?好医友美国专家:标准治疗应当被超越

胰腺癌被称为「癌王」,即便在医疗发达的国家,治疗也充满挑战。以美国为例,据统计,2009 年至 2015 年,美国 I/II 期胰腺癌患者的 5 年生存率为 37%,III 期患者为 12%,IV 期患者为 3%。III 期胰腺癌患者的预期中位生存期为 18 个月,转移性患者的中位生存期为 12 个

胰腺癌被称为「癌王」,即便在医疗发达的国家,治疗也充满挑战。以美国为例,据统计,2009 年至 2015 年,美国 I/II 期胰腺癌患者的 5 年生存率为 37%,III 期患者为 12%,IV 期患者为 3%。III 期胰腺癌患者的预期中位生存期为 18 个月,转移性患者的中位生存期为 12 个月。

免疫治疗与靶向治疗联合疗法有望改善胰腺癌的治愈率,但这些前沿疗法所带来的长期生存证据还比较有限,尚未被纳入标准治疗。在绝大多数情况下,医生治疗时都偏传统和保守,坚持指南或共识中「不犯错」的标准疗法。

而美国比弗利山庄癌症中心的迈克尔·卡斯特罗医学博士 (Michael Castro, M.D.) 则是少有的敢于突破传统,走在精准医疗前沿的肿瘤学专家。他曾多年被《美国新闻和世界报道》评选为「美国顶级医生」。

在经由好医友中美远程会诊平台进行的一场胰腺癌视频会诊中,卡斯特罗博士指出:「胰腺癌治疗的专家共识或指南,应被视为医生决策的基础,而不应成为『天花板』。对于胰腺癌幸存者而言,超越标准治疗至关重要。」

李先生今年 65 岁,三年前他因体检发现肿瘤标志物 CA199 升高而转到当地大医院就诊,医生考虑为胰腺恶性肿瘤,并实施了胰腺体尾癌根治性切除术。术后病理提示高分化导管腺癌,累及胰腺包膜,侵犯神经、淋巴血管。术后行吉西他滨辅助化疗和放疗,肿瘤标志物一度回落至正常水平。

然而,今年 3 月,李先生复查时 CAA 再度回升,影像提示癌症复发转移,累及肺部和纵膈,目前正接受奥沙利铂+吉西他滨化疗,状况良好。

胰腺癌肺转移该如何应对?通过当地医院好医友中美远程会诊中心,李先生在院内专家的陪同下,与卡斯特罗博士进行了「面对面」沟通,获得了珍贵的第二诊疗意见。

Q:该病预后如何,高分化性质的胰腺癌究竟意味着什么?

卡斯特罗博士:患者的胰腺癌分化良好,很可能属于经典型胰腺癌,与外分泌型和类间质型相比,其存活率更高。实际上,该患者的生存期已达 36 个月以上,远超平均水平,而且肿瘤突变负荷(TMB)很低。因此,相较那些癌症快速增长和身体状况不好的患者,李先生有多的时间和更高的成功率来抗击癌症。我们可以通过检测转录因子 GATA6 的表达水平来证实这一点。相对于其它亚型,经典亚型胰腺导管腺癌(PDAs)中的 KRAS mRNA 水平更高,EGFR 靶向药物厄洛替尼(Erlotinib)在经典亚型细胞系中更有效。因此,如果转录组中 GATA6 出现过度表达,则进一步提示应使用厄洛替尼。

Q:是否有必要进行全面的基因检测寻找靶向药物治疗?

卡斯特罗博士:我的建议是进行最全面和深入的检测。我们研究得越深入,就越能洞悉癌症的根源,也就越有可能找到可以靶向破坏肿瘤生长、克服耐药性、消退肿瘤和缓解病情的机制。

近 8 年来,我们已有了下一代基因测序(NGS)来评估特定患者癌症中的突变。癌症相关的 50-800 个基因组可轻松用于突变分析。而近 4 年来,商业化的全外显子组测序(WES)得到应用,可以对人类基因组中的所有 22,000 个基因进行分析。

100% 的人类癌症都有染色体的结构异常,而这些异常通常对驱动癌症行为至关重要。约 28% 的癌症是由基因表达控制异常引起的,即表观遗传学。对于这些癌症,通过转录组分析基因表达至关重要。

此外,其他与免疫治疗相关的检测也很有意义,包括 MSI 检测、肿瘤突变负荷、插入缺失比值和 PD-L1 检测。在基因检测的基础上,我们也可通过 TRI(肿瘤治疗应答指数)获得患者癌症的计算机分析和药物模拟,制定最匹配的用药方案。

Q:目前胰腺癌靶向药物的疗效好吗?

卡斯特罗博士:KRAS 是胰腺癌最主要的驱动基因,它一直被认为是无法进行靶向治疗的,但近期,也有了关于如何治疗 KRAS 突变癌症的新见解。在对已完成分子分析的转移性胰腺癌患者的近期研究中,我们发现,有 26% 的患者具有除 KRAS 和 TP53 以外的可治疗靶点。接受匹配治疗组 VS 未接受匹配治疗组的中位生存期分别为 2.58 年和 1.32 年,接受匹配治疗组和未接受组的死亡风险比为 0.42。

s  带有 DNA 损伤反应特征的癌症患者会对 PARP 抑制剂产生反应。美国已批准了奥拉帕利用于治疗胰腺癌。

s  使用拉罗替尼(Larotrectinib)治疗 NTRK1 融合的缓解率达 100%。

s  阿法替尼和帕妥珠单抗对于 NRG1 融合可有疗效。

s  曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对于 HER2 扩增可有疗效。

s  ALK 融合和 RET 融合检测也至关重要,它们分别对克唑替尼和卡博替尼(Cabozantinib)具有高反应率。

Q:是否推荐使用免疫治疗药物?

卡斯特罗博士:到目前为止,免疫疗法尚未被纳入胰腺癌常规治疗中。免疫检查点抑制剂在绝大多数微卫星稳定、错配修复稳定的癌症患者中都失败了。高突变肿瘤有促进免疫反应的倾向,但胰腺癌几乎都是低突变肿瘤负荷,这意味着,肿瘤细胞与自身细胞差别不大,难以诱发免疫反应。

尽管如此,有大量数据表明化疗和放疗应答率取决于 T 细胞浸润程度。我们曾以为化疗的作用是免疫沉默及单独杀死癌细胞,但现在已明确,化疗和放疗引起的细胞死亡会导致应激分子及抗原在肿瘤微环境中的释放,这在局部(有时是全身)重塑了对疾病的免疫应答。这可以说明,化疗带来的获益其实很大程度来源于免疫系统。因此,培养肠道微生物群,以备提高将来化疗或其他治疗来促进免疫反应,这是有依据的。考虑到微生物群在免疫治疗应答中的作用,建议:应用商业检测评估微生物群,并联合使用益生菌(VSL-3)和益生元(菊粉及发酵食品)优化肠道菌群。

胰腺癌术后肺转移怎么办?好医友美国专家:标准治疗应当被超越

迈克尔·卡斯特罗医学博士 (Michael Castro, M.D.)

Q:肿瘤产生耐药性后,还有办法控制吗?

卡斯特罗博士:肿瘤产生抗药性的可能原因之一是结缔组织增生,即肿瘤细胞周围纤维瘤的积聚。总的来说,胰腺腺癌是一种最促结缔组织增生的实体瘤,这一特征与其预后差有关。结缔组织增生为化疗穿透癌细胞和免疫系统识别肿瘤创造了不利的肿瘤微环境(TME)。目前已有了靶向肿瘤基质的新疗法。这些方法在后期治疗中有望使抗癌药更好地进入肿瘤,提高治疗效果。

1. 使用β-阻断剂普萘洛尔。

来自神经的神经递质,尤其是去甲肾上腺素(在压力下释放的激素),会刺激肿瘤进展和肿瘤的侵袭性。该发现使得包括胰腺癌在内的各种癌症干预直接向非选择性β-肾上腺素能阻断剂转化。

2. 血管紧张素受体阻滞剂(ARB)氯沙坦。

该药已被证明可通过靶向 TGF-ß减少结缔组织增生,并改善在敌对 TME 中的药物传递。该作用是通过使肿瘤血管减压,降低肿瘤周围高血压,并促进药物向肿瘤床的传递来实现。

3. 降糖药二甲双胍

该药已被证明能对胰腺癌患者的肿瘤微环境产生有利影响,并能提高糖尿病和胰腺癌患者的生存率。

除不良的肿瘤微环境外,肿瘤耐药性的产生还与肿瘤干细胞、细胞衰老等相关。与之对应的一些自然疗法,包括高剂量金雀异黄素和姜黄色素已显示出疗效。此外,通过化疗和放疗联合清除衰老肿瘤细胞的新治疗理念也带来了新希望,将很快在临床上进行探索。

卡斯特罗博士指出,尽管一些新疗法尚未有充足的「循证医学」证据,但它们所依据的知识和观察来自新的研究,这些研究解释了标准治疗失败的原因。由于标准治疗几乎无法治愈胰腺癌患者,因此,它应当被超越。而癌症基因组学的新发现,可能给我们带来惊喜。

(备注:好医友中美远程会诊案例的相关治疗建议,均为个案个例,不适用于该患者之外的其他人。所有的临床治疗务必遵循医师指导。)

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