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辟谣:二价疫苗未被淘汰「抵御不了中国常见 HPV 病毒」是危言耸听

现有疫苗均不能覆盖 HPV 所有病毒亚型。

7 月 18 日,葛兰素史克 HPV 疫苗希瑞适®(二价疫苗)获批上市,随即 成为媒体关注的热点;在大量对宫颈癌以及 HPV  疫苗的科普解读后,HPV  疫苗在中国的有效性受到质疑。

甚至有知名门户网站发文指出,「这个花了 10 年批准的防癌疫苗,却是被淘汰的版本。」「能够预防的仅仅是可能引发子宫(颈)癌的病毒中的一部分,不仅不能涵盖所有高危的致癌病毒型号,甚至连大部分中国人最常见的几种 HPV 病毒也抵御不了。」

辟谣:二价疫苗未被淘汰「抵御不了中国常见 HPV 病毒」是危言耸听

头条君(dxytoutiao)对以上几点疑问进行梳理,欢迎探讨。

希瑞适®  上市七年   在国外并未被「淘汰」

因宫颈癌与人乳头状瘤病毒( HPV )密切相关,HPV 疫苗常被通俗化为「宫颈癌疫苗」,但严格意义上讲,这种说法是不够严谨的,同理「防癌疫苗」。

本次获批上市的希瑞适®  是覆盖 HPV 16 和 18 的二价疫苗,于 2009 年获得 FDA 批准,迄今已有七年。

据丁香园 Insight 数据库显示,默沙东制药的 HPV 四价疫苗上市时间为 2006 年,比希瑞适®  全球获批早三年,可见四价已经上市的同时,FDA 也批准了二价疫苗,而生物制剂的上市是验证了其有效性和安全性后才批准的,因此「二价疫苗是淘汰版本」这种说法不成立。

据葛兰素史克媒体发言人消息,希瑞适® 已在 135 个国家及地区获批,有超过 6 千 1 百万剂疫苗提供全球市场,而 2015 年财报显示,希瑞适®  销售额为 88 million 英镑,约等于 1 亿美金。

「疫苗属生物制品,与药品不同,只要有效,不存在所谓的『淘汰期』,根据希瑞适® 在全球的销售状况,『被淘汰的版本』这种说法是不对的。」一位业内资深人士这样分析。

HPV 16 和 18 在宫颈癌致病率中比例最高 国内外一致

该文章提到,「它能够预防的只有 HPV 16 和 18 型的病毒,而 HPV 一共有 170 种型号的病毒,希瑞适(Cervarix)是预防种类最少的疫苗。」

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需要特别说明的是,HPV 高危感染虽然有很多型别,但其中 16 和 18 型所占比例最高;因此单纯指出「二价疫苗预防种类最少」,而不提示这两种种类所占据的比例,这是不科学的。 

根据美国 CDC 官网公布的数据,在 1993-2005 年间(即 HPV 疫苗尚未大规模推广注射之前),HPV16 和 HPV18「贡献」的宫颈癌比例远远超过其他亚型的病毒。

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图片来源:美国 CDC

这个数据在 2014 版《中华妇产科学》中得到了印证,「在型别分布上,世界各国的研究报道在宫颈癌中,均以 HPV 16 和 18 为主要类型。最新的 Meta   分析显示,在全球 14595 例宫颈癌中, HPV 16 和 18 型仍为最主要类型,存在于约 70% 的宫颈癌中。其次,较常见的还有 HPV 45(4.6%)、31(3.8%)、33(3.7%)、52(2.9%)、58(2.8%)、35(1.5%)型 。在宫颈癌上皮内病变中感染率最高的仍是 HPV 16 。」

而对我国来说,该结果同样适用。

「国内也有学者进行了以人群为基础的 HPV 流行病学研究,一项关于中国妇女子宫颈人乳头瘤病毒型别分布的 Meta 分析结果显示,所有宫颈状态中,HPV 16 为最常见的 HPV 型别,在宫颈癌中,占第 2、3 位的依次为 18 和 58 型;HPV 16/18 型在宫颈癌、HSIL、LSIL 和正常宫颈中的感染率分别为 69.6%,59.1%,32.3%,4.4%,该结果与世界范围内 HPV 16/18 型在宫颈癌中 70 % 的感染率非常接近。」

头条君(dxytoutiao)在 pubmed 上检索「China」「HPV」「prevalence」等关键词,得到 2014-2016 年期间 196 个检索结果。从图 1 总结的数据来看,我国各地 HPV 感染状况分布的差异较大,但 HPV16 、58、 52、18 感染仍占主体。

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表 1 2014-2016 年间发表的中国部分地区 HPV 感染分布状况 

同时我们还在少数关于宫颈癌患者 HPV 感染状况的研究中,对比出类似的结果。根据一项对湖南 1336 名浸润性宫颈癌患者的研究显示, 患者中感染最多的 HPV 类型前三位分别是 HPV16,58 和 52。

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表 2 中国部分地区宫颈癌患者的 HPV 感染分布状况

简言之,国外多项大型流行病学研究均表明 HPV 疫苗对于预防宫颈癌的保护率较高。无论是在美国还是中国,罹患 HPV 16 病毒致宫颈癌的比例都远远高于其他亚型,二价疫苗在国外显示对 HPV 16 病毒有效。

对于我国来说, 6000 例属于临床小样本试验,但是评价疫苗是否有效的最可靠指标,应该是大样本流行病学的疫苗保护率和效果指数,即通过比较接种组和对照组人群,经过一个疫苗预防疾病的流行周期(一般为一年),观察登记两组疫苗目标疾病的发病情况,比较组的发病率,计算疫苗保护率等,再进行流行病学效果评价。

因此,严格意义上讲,对于 HPV 疫苗对国内人群保护率到底有多大,暂且不能下一个绝对的「定论」;但「在中国不管用」这种结论也是危言耸听。

而即便是九价和二价疫苗,虽可以提供另外几种高危疫苗,但依旧不能覆盖所有高危亚型。

与疫苗同样重要,且和 HPV 疫苗的接种状况无关的重要预防手段是——宫颈癌筛查。

为什么要历经十年审批?

这几天,头条君也常接到小伙伴们关于疫苗在中国审批的提问,为什么要走过十年的历程?首先我们先来说几个有关 HPV 疫苗在中国注册申报的事实。

1. 二价疫苗。葛兰素史克的二价 HPV 疫苗早在 2005 年已经开始在中国申报临床,而这款疫苗在美国首次获批是 2009 年。

2. 四价疫苗。同样,默沙东的人乳头瘤病毒(6,11,16,18 型)四价重组疫苗于 2006 年 3 月在中国申报临床试验,在美国获 FDA 批准是 2006 年 6 月。

3. 九价疫苗。默沙东的重组人乳头瘤病毒 (6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型) 疫苗 (酵母) 九价疫苗于 2014 年获 FDA 批准,2015 年在中国申报临床。

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数据来源:Insight 数据库

因此,不是别人九价疫苗都上市了,中国才「引进」二价疫苗,二价和四价疫苗早在 2005 和 2006 年已经开始在中国申报临床了。

那么,为什么十年前就在中国申报临床的 HPV 疫苗,依然等了十年才上市呢?

首先,这与中国药品上市审批制度有关。

中国的新药审评审批制度与欧美有一定的差异,在之前,我国临床试验需进行申报和审批才可开展,需要耗费一定的时间,而美国在这个层面相对灵活,在与 FDA 来回沟通后备案开展临床试验。

其次,这与 HPV 疫苗临床试验终点指标的标准有关。

WHO 采用「持续感染」作为 HPV 疫苗的临床试验终点指标(注:持续感染是指使用疫苗后如能降低持续感染率,就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生),而中国药品审评中心坚持采用与欧美和 WHO 不同的疗效终点指标,即需要发生癌症或者出现宫颈上皮内 2 级以上瘤变。出现癌变是最佳终点,但从感染上 HPV 病毒至出现癌变时间很长,因此临床试验需要更长的时间来收集到足够的数据。

由于不同国家和地区「审批制度」和「临床终点标准」的不同导致 HPV 疫苗上市速度慢是不争的事实,但此次葛兰素史克二价疫苗的获批上市对中国女性来说仍是「从无到有」的利好。

在我国,有 11 家药企递交了 HPV 疫苗的临床申请,目前 CFDA 批准进入临床试验阶段的共有 7 家(含国内 5 家和已申报上市的进口 2 家),其中葛兰素史克 (GSK) 的希瑞适®是首家获批上市的 HPV 疫苗。关于大家关心的四价和九价疫苗,均已在申报中,其中默沙东的四价疫苗 2009 年已经申报上市,目前虽然还在审评中,但离获批上市应该不会太遥远。

关于大家关心的四价和九价疫苗,已经在申报中,其中默沙东的四价疫苗 2009 年已经申报上市,目前虽然还在审评中,但离获批上市应该不会太遥远。

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数据来源:Insight 数据库

总体来说,二价疫苗的引进,对中国年轻女性是一个好事;但并不能因此「高枕无忧」,也不能取代常规的宫颈细胞学检查。

医学是严谨的,需要以经过验证的数据为支撑,不宜「断章取义」,以免误导大众。

本文组稿:木小野、任悠悠、梧桐、张大桃;

制图& 数据:李梦洋  木小野

特别感谢:田吉顺 八言

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