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糖尿病患者动脉粥样硬化斑块易破裂，是引发急性冠脉综合征、心源性猝死的主要原因，其致病机制长期未被破解。本期发布心血管内科刘仲伟团队研究：团队首次阐明 CEL 通过特定信号通路抑制巨噬细胞自噬、导致斑块不稳定的分子机制，明确血清 CEL 是斑块不稳定的独立危险因素，证实干预 SIRT1 通路可逆转斑块易损性，为糖尿病合并冠心病提供了早期预警指标与全新干预靶点。
近日，陕西省人民医院心血管内科刘仲伟主任医师团队，在糖尿病心血管并发症领域权威期刊《Cardiovascular Diabetology》（中科院 1 区 TOP，影响因子：10.5）发表题为《Nε-carboxyethyl-lysin influences atherosclerotic plaque stability through ZKSCAN3 acetylation-regulated macrophage autophagy via the RAGE/LKB1/AMPK1/SIRT1 pathway》的原创性研究成果。该研究首次系统阐明了晚期糖基化终末产物 Nε-羧乙基赖氨酸（CEL）通过特定的分子信号通路抑制巨噬细胞自噬，进而导致动脉粥样硬化斑块破裂的全新机制，为糖尿病合并冠心病患者的防治提供了新的干预靶点。
随着生活方式的改变，2 型糖尿病（T2DM）患病率逐年上升，其导致的心血管疾病已成为患者死亡的首要原因。临床研究发现，糖尿病患者的动脉粥样硬化斑块往往具有「更不稳定、更易破裂」的特征，极易引发急性冠脉综合征（ACS）等致死性事件 。然而，这种「易损斑块」形成的具体分子机制尚不明确，如何从代谢与免疫炎症交互的角度寻找致病元凶，并阻断其破坏斑块稳定性的过程，是国际心血管基础研究领域的难点与热点 。
刘仲伟团队基于 225 例冠心病患者的临床队列研究发现，血清中升高的 CEL 水平与急性冠脉综合征的发生独立相关，是斑块不稳定的重要危险因素。为了深入探究其机制，团队构建了糖尿病合并动脉粥样硬化小鼠模型，并利用非靶向代谢组学技术，精准锁定了 CEL 这一关键代谢物。针对糖尿病环境下巨噬细胞功能失调的问题，团队进一步揭示了 CEL 的作用路径：它通过激活 RAGE 受体，引发连锁反应抑制 LKB1/AMPK1 信号，进而导致去乙酰化酶 SIRT1 活性下降。SIRT1 活性的降低使得转录因子 ZKSCAN3 的乙酰化水平升高并入核，从而在转录水平上抑制了关键自噬基因 Map1lc3b 的表达。这种「刹车机制」导致巨噬细胞自噬功能受损，无法有效清除坏死物质，最终加速了斑块的不稳定与破裂。
基于体内外实验的系统验证表明，通过药物激活 SIRT1 或干预该信号通路，能够显著恢复巨噬细胞的自噬水平，增加斑块内的胶原成分，逆转斑块的不稳定性 。该成果标志着我院在代谢性心血管疾病的基础与转化研究领域迈出了坚实一步，不仅揭示了 CEL 作为糖尿病血管并发症「隐形杀手」的致病机理，也为未来开发针对 SIRT1/ZKSCAN3 轴的靶向药物，实现对糖尿病患者心血管风险的早期精准干预提供了强有力的理论支撑。
（该研究得到了国家自然科学基金、陕西省双链融合科研创新团队计划（2022-SLRH-LJ-014）等基金的资助）。
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