在淋巴瘤的靶向免疫治疗时代，各种治疗手段如何排兵布阵，对患者进行精细化的全程管理以最大化患者获益，是领域内专家学者高度关注，并投入大量精力的研究方向。2023 年 EHA 年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授带领团队向全球同行展示了 6 项研究成果，重点围绕淋巴瘤 CAR-T 疗法的桥接、序贯及应用时机等方面进行探索，为领域进展带来了有益借鉴和提示。本期我们邀请了克晓燕教授，为大家分享靶向和免疫治疗时代下的淋巴瘤诊疗的探索与实践经验，希望能够对大家有所启发。
持续探索与创新，
不断提高淋巴瘤患者 CAR-T 治疗成功率
Q1：淋巴瘤治疗经历了哪些阶段？当前靶向和免疫治疗解决了哪些困境？
克晓燕教授：淋巴瘤是血液淋巴系统疾病中的发病第一位的肿瘤， 随着人口的老龄化，近年来淋巴瘤的发病率越来越高，当前在中国每年大约有 10 万新发淋巴瘤病例。
面对日益增高的淋巴瘤发病率，淋巴瘤的治疗手段也在不断升级。自上世纪四五十年代第二次世界大战以后，化疗成为肿瘤治疗的主要手段；上个世纪末 CD20 单抗的出现，标志着靶向治疗新时代开启；2015 年，美国总统奥巴马在国情咨文中提出「精准医学计划」后，靶向治疗和细胞免疫治疗全面开启，CAR-T 治疗也就是在这个时期引入临床治疗。
近几年，靶向和细胞免疫治疗呈井喷式出现，各种新的靶向药以及细胞免疫治疗，包括单抗、双抗、CAR-T，还有 CAR-NK 等治疗手段不断涌入临床，给老年、体弱不能耐受化疗及化疗耐药的患者带来了新的希望。以弥漫大 B 淋巴瘤（DLBCL）为例，在化疗时代大约有 30% 的 DLBCL 患者治疗无效，但是随着靶向新药和细胞免疫治疗的介入，现在更多患者得到了治愈，我们有理由相信不久的将来淋巴瘤可能就成为一个可治愈性的疾病。
Q2：在今年 EHA 年会中，您的团队共有 6 项研究成功入选，无论是在淋巴瘤 CAR-T 疗法的桥接、序贯，还是应用时机方面，都做出了前沿探索。在您看来，这些研究成果具有怎样的临床价值和意义？
克晓燕教授：2012 年一例名叫 Emily 的急性淋巴白血病患者在生命垂危之际接受了 CAR-T 免疫疗法，成为全球第一个接受试验性 CAR-T 细胞免疫治疗的儿童，并且在治疗后的检查结果显示，其体内的癌细胞已经彻底消失了。Emily 的成功治疗，推动了全球 CAR-T 免疫细胞治疗的飞速发展。截至目前， 全球已经有越来越多的癌症患者受益于这种疗法。但是不可否认的是，伴随 CAR-T 技术的广泛应用，很多问题也随之而来。
近几年，我们科大约进行了 600 多例次的 CAR-T 治疗，积累了丰富的治疗经验。在接受 CAR-T 治疗的患者中，我们发现只有大约 40% 的患者可以实现长期治愈，60% 的患者虽然可以在短期内获得疗效，但是很快又复发。所以，我们目前主要集中精力探索如何降低 CAR-T 治疗失败率，今年 EHA 中稿的研究也是探索后得出了一些结论。
首先是减瘤治疗。通过既往的治疗经验，我们发现携带大瘤块的患者，即高肿瘤负荷的患者，如果进行 CAR-T 治疗，复发的概率很高，因此，前期能不能做减瘤治疗，用什么方案进行减瘤治疗，我们对此进行了探索研究。团队的经验显示，新型 ADC 药物 Polatuzumab 无论是作为 CD19 CAR-T 细胞治疗桥接前的减瘤方案或者是 CAR-T 治疗失败的挽救治疗方案，都为复发难治非霍奇金淋巴瘤患者带来了更多的获益。
其次是序贯治疗。正如上述我们提到的，随着 CAR-T 治疗在全国医院的全面「铺开」，越来越多 CAR-T 治疗失败的患者涌入到临床，那么对于这些患者应如何治疗？是采用常规的化疗方案或者靶向治疗还是序贯 CAR-T 治疗？对此，我们也进行了相关研究探索，我们的研究结果发现，序贯 CAR-T 治疗比常规治疗手段要更有效，患者总体生存率会更高。
第三是 CAR-T 治疗的时机。很多患者来我院进行 CAR-T 治疗前已属疾病晚期恶液质状态，且前期经过了多线治疗后复发。对于这些患者，CAR-T 治疗效果并不理想。在国际上，有研究者尝试把 CAR-T 治疗前移，如果患者两个周期的化疗评估仍然达不到部分缓解，就可以进行 CAR-T 治疗，其疗效优于晚期再行 CAR-T 治疗的患者。
我们研究也支持这一结果，同时也发现，越早期治疗，患者细胞功能越好，疗效越好，但是考虑 CAR-T 治疗价格昂贵，临床也有其他的靶向药物治疗可选择。总的来说，如何针对 CAR-T 细胞治疗、靶向治疗及其他疗法进行排兵布阵，为患者制定更佳的方案，在疗效、安全性以及经济上多重获益，这是我们需要研究的。
最后是 CAR-T 治疗 T 细胞淋巴瘤。目前该领域还不太成熟，在这方面我们对 T 淋母细胞淋巴瘤以及外周 T 细胞淋巴瘤治疗失败的患者进行了 CD7 CAR-T 治疗的探索。当然，目前也发现了一些其他靶点，未来，我们还会不断地去研究探索，使 CAR-T 技术能更成熟地应用于 T 细胞淋巴瘤患者中。
Q3：您团队在 CAR-T 治疗相关研究结果方面成果丰硕，您认为主要得益于哪些因素？
克晓燕教授：我们可以开展这么多项 CAR-T 方面的工作，这和我们医院和集团的支持是分不开的。
首先，医院为我们搭建了一个非常好的集病理、细胞形态学、细胞遗传学、流式细胞术以及分子生物学等为一体的综合检测平台，这为患者能够有针对性地选择更好的治疗靶点提供了可能。
其次，高博医疗集团拥有自己的临床研究中心，由侯杰教授、李进教授等全国领域知名的 PI 领衔，这给我们创造了参与各种临床试验的机会，同时也为患者治疗提供了便利。
最后，整体团队的配合也很重要。不仅是我们成人淋巴瘤科，还有儿童淋巴瘤科，呼吸 ICU 以及移植团队的支持，在大家共同努力下，将先进的技术整合起来，最大程度地帮助更多的患者。
精准检测与综合诊疗，
为淋巴瘤患者提供更好的治疗持续发力
Q4：您认为未来靶向和免疫治疗还有哪些亟待发力的攻坚点？
克晓燕教授：当前靶向药物越来越多，CAR-T 的靶点也越来越多，患者该选哪种靶向药物或者哪个靶点的 CAR-T 治疗是当前摆在临床医生面前的一个难题。
我们不能盲目给患者试验哪种更合适，而是应该在基因检测指导下给患者选择合适的靶向药，尽量做到精准诊断和治疗，这是我们在靶向治疗方面需要发力的点。CAR-T 治疗也同样，目前我们会在患者复发之后进行各个靶点的检测，然后根据靶点的表达率来选择更好的治疗靶点。
另外，在治疗的过程中，很多患者已经是非常晚期的患者，其中部分存在细胞免疫功能缺陷，一旦出现 T 细胞耗竭，我们可以利用我们已有的综合检测平台及时检测到，然后通过一些药物逆转这种情况。
此外，为了帮助大家更好地应用靶向和免疫治疗，我们最近邀请了领域内的知名专家，一起编写了《淋巴瘤靶向和免疫治疗手册》，希望它能够作为一个高质量的参考书，对行业内相关医生能够有所帮助。
Q5：团队接下来会有哪些探索和规划？
克晓燕教授：未来，对患者整体治疗模式的设计非常重要的。部分患者在医院接受治疗出现复发难治后，就可能会加入临床试验进行 CAR-T 治疗，但是在这之后患者如不再进行其他治疗，部分患者可能面临复发风险。所以，我们在进行 CAR-T 治疗以后，还应积极借助检测和综合治疗平台去判断是否需要和移植相结合，做好进一步的治疗。
另外，还有一部分患者当常规治疗效果不理想的时候，我们可能也会序贯 CAR-T 等各种技术手段进行组合治疗，争取让患者达到彻底的缓解和长期的治愈。
总之，对于复发难治淋巴瘤，单纯依靠我们手中某一个「武器」去治疗是不够的，我们应该结合患者整体情况，综合利用现在所有可以利用的技术和治疗手段，为患者提供更佳的治疗
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