5 岁患儿的艰难治疗路——伴 TP53 突变及复杂核型的 B 急淋复发后多种治疗方案无效，怎么办？

在高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院内，有一个让血液科童春容主任、刘双又主任、安丽红医生团队以及移植科吴彤主任、李智慧医生团队都非常熟悉和关爱的小宝贝——阳阳（化名）。

2018 年，小阳阳不幸确诊为急性 B 淋巴细胞白血病，近两年的化疗后疾病复发，持续不缓解，还出现了严重的并发症。爸爸妈妈始终坚持不放弃，一直积极寻求治疗。阳阳来到北京博仁医院后，治疗之路依旧曲折艰辛，血液科、移植科两大专家团队先后给予抗肿瘤、移植、CD19 CAR-T、CD22 CAR-T 等治疗，期间还出现严重的移植后并发症，感染；CAR-T 后 CRS 和严重的 GVHD……皇天不负有心人，经过医生团队的个性化精准治疗后，小阳阳的头部、四肢肌力恢复正常，定期复查骨髓仍为持续完全缓解状态。

谁能想到去年夏天刚入院时几乎奄奄一息的小阳阳，进进出出于两个科室，如今却是能在病区里自由玩耍的「小太阳」了。所有的坚持，就是希望！

病例故事 

初诊，竟是急性 B 淋巴细胞白血病

患儿，男，5 岁 7 个月。2018 年 2 月因「发热、咳嗽伴皮肤出血点」就诊，查血白细胞 30×10^9/L 、血小板 12×10^9/L，诊断为急性 B 淋巴细胞白血病，给予正规化疗。化疗第 33 天骨髓流式残留白血病阳性，巩固治疗前流式残留转阴，后规律化疗至 2020 年 1 月。

白血病复发，外院治疗持续不缓解且出现严重并发症

2020 年 1 月患儿出现骨痛、乏力，查骨髓细胞形态学：原幼淋占 80.5%，白血病复发。在就诊医院给予含硼替佐米、长春新碱、培门冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次诱导化疗，期间出现急性胰腺炎、神经损害 (四肢瘫痪)、肺炎、高血压、心肌及肝损害等严重并发症，评估骨髓未缓解，后续调整用药方案，持续未缓解。

首次就诊于北京博仁医院时的情况

2020 年 6 月 3 日，患儿首次来北京博仁医院就诊。入院时一般状况差，消瘦；头低垂、不能完全竖立；双上肢肌力 4 级，双下肢肌力 3 级，不能站立；口唇可见出血点，上口唇散在点状溃疡。

查外周血白细胞 1.98×10^9/L、血红蛋白 73 g/L、血小板 32×10^9/L（依赖输血）。外周血细胞形态：幼淋占 70%；外周血流式：可见 66.84% 白血病细胞，表达 CD19、CD22、CD38。339 种血液肿瘤相关基因突变筛查，显示：TP53 及 NRAS、KRAS 基因突变。染色体检测：复杂染色体核型。患儿相关检查结果如下：

入院后尝试多种治疗方案仍不缓解

由于患儿外周血肿瘤细胞比例过高（70%），无法采集细胞行 CAR-T 治疗，故给予其他抗肿瘤治疗。先予以 CD3/CD19 双特异性抗体治疗 2 天，肿瘤细胞持续增加，血白细胞升至 12.91×10^9/L、外周血幼淋占 94%；又先后予以噻替派等化疗药、BCL-2 抑制剂，以及 2 次 CD22 单抗。至 6 月 22 日，患儿外周血白细胞数降至 0.21×10^9/L，但幼稚淋巴细胞比例仍为 68%。

挽救性移植及严重并发症处理

患儿无法行 CAR-T 细胞治疗，其他治疗均不能达到缓解，在和移植科会诊商议后考虑给予挽救性移植，后转入移植科。2020 年 7 月 10 日，行父供子异基因造血干细胞移植，期间出现肝静脉闭塞（4 级）合并严重感染（败血症、肺部及肠道感染），予以去纤苷、免疫抑制剂联合积极抗感染等治疗后转危为安。+1 月评估骨髓未缓解、幼淋占 8%，流式表达 CD19、CD22、CD20、CD38（见下图）。

移植后予以供者 CAR-T 细胞治疗

由于强移后疾病未能缓解，家属仍要求积极治疗，患儿又从移植科转回血液科拟行供者 CAR-T 细胞治疗。转入时患儿一般情况差，伴发热、腹水，疾病进展肝脾迅速增大（肝大平脐、脾大肋下 2 指），又给予 CD38 单抗、化疗及靶向药后肝脾缩小。

2020 年 8 月 21 日回输供者鼠源 CD19 CAR-T 细胞，期间出现 3 级细胞因子释放综合征（CRS），予以激素及其他对症支持治疗后体温降至正常、症状缓解。

CAR-T 后第 17 天评估，骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、肝脏缩小至肋下 1 cm。

CAR-T 后严重 GVHD 的治疗

CAR-T 治疗后，患儿出现严重的移植物抗宿主病（GVHD），皮肤及肝脏为 2 级 GVHD。回输细胞后第 27 天，患儿开始出现严重的肠道 GVHD，初始腹泻为黄色稀水样便，逐渐变为黄绿色稀水样便，量增加至 1430-1610 ml/12-20 次/天；第 32 天出现便血。之后转入移植科予以免疫抑制剂、止泻止血、抗感染及输血制品等治疗后便血停止，腹泻好转。后续治疗中，逐渐减停免疫抑制剂、继续抗感染及对症支持治疗（期间出现巨细胞病毒血症、B19 病毒感染），至 2021 年 1 月底开始脱离输血。

病情稳定后的维持治疗

患儿定期复查骨髓形态及流式持续阴性，但 TP53 基因定量为 0.02%-0.05%。由于 CD19 CAR-T 后患儿出现严重的排异及感染，无法行 CD22 CAR-T 巩固治疗，遂给予利妥昔单抗、达雷妥尤单抗、地西他滨等药物进行维持治疗。

期间患儿一般状况逐渐好转，体力恢复，能下地行走。2021 年 6 月 15 日行 CD22 CAR-T 巩固治疗，过程顺利，未再出现严重排异。

CD22 CAR-T 后，予以小剂量阿扎胞苷联合维纳托克、奥拉帕利及曲美替尼维持治疗。

目前为止，令人欣慰的结局

患儿目前一般状况可，头部、四肢肌力恢复正常，能自由玩耍，定期复查骨髓持续完全缓解状态。

个性化治疗方案讨论

对于复发难治性急性 B 淋巴细胞白血病，目前比较好的选择是行 CAR-T 细胞免疫治疗，由于单次 CAR-T 后很多患者会复发，所以可接另一靶点的 CD22 CAR-T 或造血干细胞移植进一步巩固治疗，减少复发。

该患儿白血病复发时外院给予多疗程化疗持续不缓解，并且出现严重毒副作用。入北京博仁医院时外周血白血病比例高，无条件采集外周血淋巴细胞进行 CAR-T 治疗，尝试抗体、靶向药物、既往未使用过的化疗药物治疗，仍持续不缓解。我院检测发现患儿伴 TP53 基因突变及复杂染色体核型，可能是持续不缓解的重要原因。

鉴于各种治疗均不能使患儿达到缓解，经与移植科会诊讨论后决定先行异基因造血干细胞移植，移植后再行供者 CAR-T 细胞治疗，也告知家属治疗的风险和挑战，家属充分知情并要求积极治疗。正是患儿父母的理解和支持，血液科和移植科医护的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。虽然患儿整个治疗过程非常艰难曲折，但好在结局鼓舞人心。

综上，白血病个性化精准治疗，可以为每位不同情况的患者制定优化的治疗方案，突破传统方案的束缚，为仍有治疗手段可以尝试又不放弃的患者/家属带来希望。