发布于:2021-11-04
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儿童急性 B 淋巴细胞白血病,除了传统疗法还有哪些前沿治疗方法呢?

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,其中约 85% 为急性 B 淋巴细胞白血病(B-ALL)。随着联合化疗方案和支持治疗的进展,急性 B 淋巴细胞白血病患儿的生存率得到了显著提升,但复发难治性儿童急性淋巴细胞白血病的治疗仍是一大挑战。

近年来,基因组分析技术的应用更加完善了儿童急性淋巴细胞白血病的分类,为更精确的分层及治疗提供了可能,部分靶向药物也已用于临床,为儿童急性淋巴细胞白血病提供新的治疗手段。此外,利用基因工程技术表达靶向嵌合抗原受体(CAR-T)细胞的过继免疫治疗在复发难治儿童急性 B 淋巴细胞白血病中同样取得了突破性进展。

一、传统疗法之系统化疗

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案主要分为三个阶段。

第一阶段:诱导缓解阶段

目的在于杀伤血液和骨髓中的白血病细胞,短期内达到完全缓解(CR),包括临床症状消失、血象恢复正常、骨髓象恢复正常和原始细胞<5%。据研究统计,超过 95% 的患者在化疗后的 4~6 周达到 CR。诱导期治疗主要方案有 VDLP 方案(长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶和泼尼松) 或 VDLD 方案(长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶和地塞米松)。其中,门冬酰胺酶是治疗儿童急性淋巴细胞白血病的关键药物之一,通常需要较高剂量,其剂量与治疗疗效相关;相对于泼尼松,地塞米松则更有助于改善中枢神经系统(CNS)的症状。

第二阶段:巩固治疗/强化治疗

旨在杀伤体内残留的或可能引起复发的白血病细胞。有研究显示,在诱导期治疗后和巩固治疗后均达到 CR 的儿童急性 B 淋巴细胞白血病患儿,5 年的无病生存率(EFS)可达到 92.3%。早期强化治疗可选择环磷酰胺+阿糖胞苷+6-MP(CAM 方案)或 CAML 方案(+培门冬酶)。对于低、中危急性淋巴细胞白血病患儿,缓解后巩固治疗应用大剂量甲氨蝶呤+四氢叶酸钙+6-MP 的治疗方案,高危患儿则需应用 HR-1』、HR-2』、HR-3』方案。

延迟强化治疗也是儿童急性淋巴细胞白血病治疗的一个关键组成部分,可选择 VDLD(或 VDLA)方案和 CAM(或 CAML)方案。研究显示,延迟强化治疗可降低中危患儿复发率 [1]。

对于诱导缓解治疗失败、MRD 残留、TCF3-HLF 阳性患者的高危患儿,异基因造血干细胞移植是最有效的巩固治疗手段。

第三阶段:维持治疗阶段(也叫持续治疗阶段)

目的是杀伤可能再生或引起疾病复发的残留白血病细胞,一般需持续 1~2 年。6-MP+氨甲喋呤是标准治疗方案,部分患者可应用长春新碱和类固醇进行加强。与在前两个阶段采用的治疗方案相比,维持治疗阶段使用的药物剂量较低。

二、前沿治疗之靶向治疗

由于儿童急性淋巴细胞白血病通过化疗就能达到较高的生存率,因此化疗仍是治疗儿童急性淋巴细胞白血病最主要的手段。而靶向治疗主要用于改善高危及复发儿童急性淋巴细胞白血病的情况。

随着对儿童急性淋巴细胞白血病遗传学(基因表达谱、DNA 拷贝数变化及表观遗传学改变)认知的不断深入, 用于驱动基因突变和相关信号通路的从而达到抑制肿瘤生长目的的靶向治疗方法正在崭露头角。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)伊马替尼成功改善了 Ph 阳性儿童急性淋巴细胞白血病患者的预后,成为了人类抗击肿瘤历史上里程碑式的重要结点。

为进一步改善高危或复发儿童急性淋巴细胞白血病患儿的预后,更多的靶向治疗药物正在探索之中。

靶向药物研究进展如下(资深人士看过来):

有研究显示,Venetoclax 是 B 细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂在高危患儿中具有较好的疗效。蛋白酶体抑制剂和 mTOR 抑制剂对复发儿童急性淋巴细胞白血病疗效显著 [2]。

曲美替尼 (trametinib) 作为 MEK 抑制剂,能够抑制细胞增殖,有研究显示曲美替尼可以提高儿童急性淋巴细胞白血病化疗的敏感性著 [3]。

硼替佐米是第一个上市的蛋白酶体抑制剂, 能够阻止蛋白酶体降解调节蛋白,破坏肿瘤细胞稳态,进而诱导癌细胞凋亡。研究显示,硼替佐米联合化疗治疗儿童复发难治性儿童急性淋巴细胞白血病,CR 率高达 72.9%,达到 CR 的患儿 2 年总生存率达到 68.4%[4]。

三、前沿治疗之免疫治疗

儿童急性淋巴细胞白血病免疫治疗包括针对肿瘤细胞表面抗原抗体的药物治疗和嵌合抗原受体 T(CAR-T)细胞免疫治疗,二者均显著提高了复发难治性急性 B 淋巴细胞白血病患儿的预后。

CD19、CD20 和 CD22 等细胞表面标志物既表达于正常 B 细胞,也表达于急性 B 淋巴细胞白血病肿瘤细胞,靶向这些特异性的标志物成为了儿童急性 B 淋巴细胞白血病治疗的前沿话题。有研究表明,FDA 获批的两种免疫治疗药物(Blinatumomab 和奥英妥珠单抗)可使复发/难治急性淋巴细胞白血病患儿获益 [5][6]。

CAR-T 细胞免疫治疗是指 T 细胞经过基因修饰,在细胞表面表达 B 淋巴细胞抗原(CD19、CD22 等),使其成为能够识别肿瘤细胞的 CAR-T 细胞。CAR-T 细胞与表达特异性抗原的急性 B 淋巴白血病细胞结合,使其杀伤白血病细胞,从而达到治疗目的。

CRA-T 具体步骤分为四步:

1)从患者体内分离获取 T 淋巴细胞;

2)利用病毒载体进行基因修饰,以表达嵌合特异分子受体;

3)将修饰的免疫细胞在体外进行大量增殖;

4)将修饰过的 T 细胞回输给患者。

2017 年,FDA 批准了第一个 CAR-T 细胞疗法——CD19 CAR-T Tisagenlecleucel。一项针对儿童及青少年复发难治急性 B 淋巴细胞白血病患者的全球性 II 期临床试验结果显示,在 Tisagenlecleucel 输注后第 28 天,患者的 CR 率高达 82%[6]。

CAR-T 治疗尽管取得巨大成功,但仍需通过优化其制备条件、建立合理的预处理和细胞输注临床方案,来进一步提高 CAR-T 细胞治疗的安全性和有效性,为儿童难治复发急性淋巴细胞白血病的治疗提供新方案。

参考文献:

[1] Schrappe M, Bleckmann K, Zimmermann M, et al. Reduced-intensity delayed intensi- fication in standard-risk pediatric acute lym- phoblastic leukemia defined by unde- tectable minimal residual disease: results of an international randomized trial (AIEOP- BFM ALL 2000). J Clin Oncol. 2018;36(3): 244-253.

[2] Diaz-Flores E, Comeaux EQ, Kim KL, et al. Bcl-2 is a therapeutic target for hypodiploid B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res. 2019;79(9):2339-2351.

[3] Jones CL, GearhearI CM, Fosmire S, et n2. MAPK signaling cascades mediate distinct glucocorticoid resistance mechanisms in pediatric leukemia.Blood,2015,126:2202-2212.

[4] Pui CH. Precision medicine in acute lymphoblastic leukemia. Front Med, 2020, 14(6):689-700.

[5] Brown PA, Ji L, Xu X, et al. A randomized phase 3 trial of blinatumomab versus chemotherapy as post-reinduction therapy in high and intermediate risk (HR/IR) first relapse of B-acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in children and adolescents/young adults (AYAs) demonstrates superior efficacy and tolerability of blinatumomab: a report from Children's Oncology Group Study AALL1331. Blood. 2019;134(Suppl 2):LBA-1.

[5] Bhojwani D, Sposto R, Shah NN, et al. Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients with relapsed/refractory acute lym- phoblastic leukemia. Leukemia. 2019;33 (4):884-892.

[6] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.


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