2021 年 4 月，循诊先锋—2021AML 诊疗方案大师赛苏沪站火热启动，本场大师赛由高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院王椿教授与北京大学肿瘤医院马骁教授共同主持。在会上，高博医学（血液病
2021 年 4 月，循诊先锋—2021AML 诊疗方案大师赛苏沪站火热启动，本场大师赛由高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院王椿教授与北京大学肿瘤医院马骁教授共同主持。
在会上，高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院邵珊医生带来了一例精彩的病例分享，一位复发难治 AML 患者在诊疗过程当中遇到重重难关，但与上海闸新医院有惊无险的携手度过。一起来一探究竟吧。
病例资料
患者男，32 岁，2020 年 6 月因头晕乏力就诊外院，诊断 AML 非 M3。治疗予 IA 方案诱导化疗，治疗 1 个疗程后，BM 原始细胞 13%，患者达到 PR。原方案再次诱导化疗。治疗后患者出现消化道出血及腹腔感染，予对症抗感染治疗后于 2020 年 10 月转入上海闸新医院。
上海闸新医院诊治过程
2020 年 10 月，患者因「确诊急性髓系白血病 4 月，巩固治疗」入院。
入院检查：血常规：HB：52 g/L，WBC：7.6×10^9/L，PLT：37×10^9/L。骨髓涂片：增生活跃，单核细胞占 46.5%，其中原始、幼稚细胞占 45.5%：POX：约 80%(-)，14%(+)、6%(++)；DCE：约 93%(-)，5%(+)、2%(++)；a-NAE：约 72% 呈弥散至颗粒状阳性，基本被 NaF 抑制；PAS：约 7% 呈弥散状阳性；涂片符合 AML 伴多系病态改变骨髓象（M5 可能）。
骨髓流式：约 45.53% 的异常髓系原始细胞，CD45dim+，CD34+，CD117+，CD13+，CD33+，CD38+，HLA-DR+，CD7+，MPO-，CD3-，cCD3-，CD61-，考虑为急性髓系细胞白血病。染色体核型：46,XY,add(2)(q33),t(3;12)(q26.2;p13)[19]。分子生物学：WT1，EVI1 高表达。NRAS 错义点突变。诊断：原发难治性急性髓系白血病 M5，中危，NR。
治疗予 CAG+AZA 方案化疗，化疗后患者很快出现右上臂注射部位局部的肿痛，同时体温和 CRP 升高，考虑可能发生感染，遂进行抗感染治疗。抗感染治疗后患者体温得到控制，复查外周血发现原始细胞 52%，提示化疗无效，加用 BCL-2 抑制剂维奈托克，治疗后患者病情得到控制。但经过短暂的稳定后，疾病再次进展。
患者体温、PCT、CRP 再次升高，注射部位再次出现疼痛，同时躯干部、四肢等多处出现皮疹并伴有明显的红肿热痛。在治疗过程当中患者 2 次出现休克，疾病更加危重难治。
诊疗难点之一 —— 什么原因造成的发热皮疹？
患者发热、皮疹伴红肿热痛的原因是什么？基于患者既往有过发热史、右上臂有感染灶、白血病未缓解的情况，考虑发热、皮疹依然为感染，遂升级抗生素进行治疗，予美罗培南、达托霉素、氨曲南、多粘菌素、替加环素、思福妥、异帕米星、头孢吡肟、利奈唑胺、万古霉素、米卡芬净等进行联合治疗。
体温、PCT 一过性降低后再次升高，皮疹也未见好转。考虑为导管感染，但拔除 PICC 后依旧未见好转。送检外周血 NGS 回报 HBV 感染（乙肝病史）。
回顾分析病情：患者发热与痛性皮疹有相关性；ESR，CRP，PCT，IL6 等细胞因子明显增高；各种培养及 NGS 无阳性发现且多程联合抗感染治疗无效。
综合各种表现，考虑患者可能为 SWEET 综合征。查阅文献得知 SWEET 综合征在髓系肿瘤的治疗中并不少见，常被误诊为皮肤软组织感染。虽然考虑 SWEET 综合征诊断，但患者当时细胞较低，未进行皮肤活检。
遂进行二次化疗（Ara-C，CIV3 H，HHT，VEN），治疗后白细胞降低，皮疹也随之好转。但随后患者再次出现白细胞升高和皮疹，遂予三次化疗（Ara-C，CTX，HHT，VEN），治疗后白细胞很快升高，外周血出现原始细胞，宣告挽救治疗失败。
诊疗难点之二 —— 是否进行移植？
患者为难治性 AML，并经历多次化疗失败，只能考虑移植治疗，患者父亲可以作为亲缘半相合供者。但患者 HBV-DNA 高达 10^6，是否能够移植、什么时机移植仍然存在疑问。
活动性 HBV 感染的移植时机尚无统一定论，但高 HBV-DNA 是移植后 HBV 激活的重要危险因素。韩国一项入组了 529 例移植患者的回顾性研究表明，HBV DNA 水平大于 2000 IU/mL 时，患者乙肝再激活可能性明显增高。
入院首次化疗时患者 HBV-DNA 达 10^6，为了能够使患者顺利接受移植，建议患者至传染病门诊接受抗 HBV 治疗，在予以替诺福韦+恩替卡韦治疗之后，患者在二次化疗前 HBV-DNA 显著下降，二次化疗短暂升高后再次下降到更低水平。
考虑到患者 HBV DNA 水平稳定可控，未因化疗再次激活，遂决定进行移植治疗。
诊疗难点之三 —— 患者病情比较复杂，该如何选择预处理方案？
多项研究报道，克拉屈滨为基础的方案对复发难治 AML 较氟达拉滨组有更高 CR 率和 DFS。并且上海闸新医院应用克拉屈滨、白舒非、阿糖胞苷为预处理的 CBA 方案治疗复发难治的 AML 结果显示疗效可靠，并较氟达拉滨更有优势。遂予患者 CBA 方案进行预处理，并维持维奈托克的使用。
予 FK+ATG+MTX 预防 GVHD。回输后+13 天粒细胞成功植入，移植全过程顺利进行。
移植后随访，移植后供者完全嵌合，WT1、EVI1 基因定量明显下降，无明显 aGVHD，皮疹全部消退，血常规基本恢复正常，血型正定型为混合视野，反定型为供者血型（ARH+），+60 天减停他克莫司，目前仍然在随访当中。值得注意的是，患者移植后免疫功能改善，HBV-DNA 转阴。
总结
患者为难治性 AML 伴乙肝病毒感染，对判断病情造成了很大干扰。另外通过实践发现，使用恩替卡韦联合替诺福韦治疗并密切监测 HBV-DNA 可以为乙肝患者进行造血干细胞移植；CBA 为基础的预处理方案可以作为复发难治 AML 的可选方案，但需大规模临床试验及长期随访来验证。
专家介绍
邵珊，高博医学（血液病）上海研究中心，主治医师、医学博士。
原上海市第一人民医院主治医师，2018 年赴美国 Stowers 医学研究所访问学习，多次于国内外知名专业期刊发表文章，其中 SCI 两篇。参与多项国家自然科学基金项目，主持并完成国家自然科学基金青年项目一项。
擅长：恶性血液疾病的诊断及治疗，主攻方向为自体及异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病。
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