儿童 CAR-T 治疗后的不良反应如何破，潘静主任这样回答

近年来，有关 CAR-T 治疗的研究探讨进行的如火如荼，在大量研究应用的同时，CAR-T 治疗的不良反应也一直是临床医生顾忌和担心所在，小编有幸邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任就 CAR-T 治疗的临床表现及处置进行分享。

CAR-T 治疗对于血液科医生来说并都不陌生，但是谈到 CAR-T 治疗后的临床表现及处置，我们就需要再来重新复习一下 CAR-T 疗法。CAR-T 疗法是一种精准的靶向治疗方式，最初用于 B 系肿瘤的治疗，具体是将患者体内 T 细胞提取出来，装上可以杀伤肿瘤细胞的「武器」——CAR，制备成 CAR-T 细胞，输回患者体内，通过一系列的反应来达到杀灭肿瘤细胞的目的。

在这些反应中有一些反应能够起到治疗作用，但同时也会引起白细胞介素-6（IL-6）、干扰素γ（IFN-γ）等炎症因子的释放，造成内皮损伤、水肿等，进而引发肺功能异常、心功能异常、肝肾功能异常等一系列全身的不良反应，需要进行特别的处置。

一招一析：关于 CRS 的评级与应对方式

如何评估 CRS 的等级？

细胞因子释放综合征（CRS）并不是 CAR-T 治疗特有的炎症反应，在新冠肺炎、重症感染中都存在细胞因子风暴现象，而 CAR-T 的 CRS 反应具有自己独特的特点。自 CAR-T 治疗大量开展之后，CRS 反应也逐渐引起了医生的重视。最初 CRS 的评级并不规范，主要采取 CTCAE 评级。

CTCAE 评级并不是针对 CRS 的评级，评级系统比较复杂，也缺乏针对性。而后随着经验积累，不同医院或机构采用了 Lee 分级、Upenn、MSKCC 评级等系统，直到 2019 年 NCCN 针对 CRS 提出了统一评级，主要观察指标包括 CRS 和神经毒性（ICANS）。各种评级系统评价要素、评级方法各不相同，指导用药也不尽相同，临床医生难以掌握。

潘静主任团队基于大量的 CAR-T 治疗病例实践，采用 2018 年美国移植及细胞治疗学会（ASTCT）提供的相对简单和统一的 CAR-T 相关副作用评估及处置体系（ASTCT 一致性 CRS 评估系统）。这套评级系统简单易操作，对于缺乏临床经验的医生来说也很容易掌握 CRS 的评级标准和对应的处置办法。

哪些指标可能提示严重 CRS？

潘静主任团队研究发现，发生严重 CRS 反应的风险与肿瘤负荷具有相关性，这一发现也与 2014 发表在新英格兰医学杂志上的一项研究结果不谋而合。

另外，IL-6 超过 1000 时，容易激活单核细胞及巨噬细胞，发生 CRS 的风险也会增加。另外，团队还通过研究发现，CRS 重症患者 IL-6、IL-10、TNF-α、sCD25 等细胞因子和铁蛋白含量比 1-2 级 CRS 患者高。因此定期监测细胞因子是非常重要的，可以帮助医生预判患者 CAR-T 治疗后的转归。

CRS 的临床表现有哪些？

CRS 初期主要以高热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食等非特异性表现为主。当内皮损伤发生渗漏后容易出现低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等。

渗漏早期的肺部影像表现与感染十分相似、难以鉴别，应用抗生素治疗有效，15 天左右肺部影像基本恢复正常。

另外，一些患者还会发生局部 CRS，以病变部位的巨大包块为主要表现；还有部分患者会出现急性肾功能衰竭，伴随肌酐、尿素氮的持续升高，此时需要血滤进行支持治疗；还有一些重症 CRS 患者可能出现急性心力衰竭，多为可逆性，在 CRS 反应好转后心功能也能够恢复。

对于移植后的患者，应注意 CRS 与 GVHD 的鉴别。ASTCT 指南明确提出 CRS 反应很少在 14 天之后发生。

CRS 如何治疗？

指南推荐托珠单抗、激素、VP-16 药物等用于 CRS 治疗。在临床实践中，许多患者可能出现激素耐药，潘静主任团队研究发现芦可替尼具有抑制 T 细胞杀伤的作用，对 CRS 反应具有良好的治疗效果（Y Tan, etal JCMM 2020）；并针对 CRS 反应制定了对症治疗路径，对于肺水肿患者应给予呼吸支持，低血压患者可给予升压药物。

必备技能：重视 CAR-T 治疗的神经毒性（ICANS）

如何判断 ICANS 程度？

ASTCT 评级系统将 CRS 与神经毒性分开评估，同时用免疫效应细胞相关的神经毒性（ICANS）代替其他评分体系中的 CRES。ICANS 是一类在接受免疫治疗后，输入 T 细胞或激活内源性免疫效应细胞引起的一系列神经系统紊乱的临床表现。渗漏引起的颅内高压可能是其发生机制之一。

ASTCT 的 ICANS 评估系统将成人和儿童分开，使其更适用于临床应用。ASTCT 评级系统简单明了易操作，初级医生很容易掌握并对 ICANS 严重程度进行准确判断。

ICANS 临床表现有哪些？

出现 ICANS 的患者多存在出入量差值增大的情况，同时伴随收缩压降低等，还有颈强直和病理征的表现，幼年患者可因颅内水肿而导致前囟膨出。影像学表现会出现可复性后部脑病综合征的相关表现，主要为可逆性白质水肿。

团队经验—— ICANS 如何治疗？

对于 ICANS 的治疗，团队制定了特色的处理方案。首先根据指南推荐进行对症治疗，对于颅内高压患者予甘露醇脱水降颅压，严重者可叠加利尿药物；如果有惊厥症状，予苯二氮卓类、米 达唑仑、地西泮等抗惊厥；如果有脑水肿症状，鞘注地塞米松，重症患者同时予激素治疗。团队通过对大量颅内高肿瘤负荷患者的处理发现，鞘注地塞米松是控制严重中枢毒性的有效手段。

能不能更早的预测 CAR-T 治疗不良反应？

CAR-T 杀伤功能和维持功能主要与患者 T 细胞功能有关，因此在治疗前对 T 细胞进行检测可以预测不良反应的发生。如果 T 细胞功能存在缺陷，不能被激活，就会出现严重的 CRS 反应。对于需要 CAR-T 治疗的患者，尽量采用患者 T 细胞来代替供者 T 细胞。针对治疗后的远期并发症监测也是团队关注的问题，希望可以更早筛选出重症患者，更完善重症患者的治疗，帮助患者度过安全期。

总的来说，CAR-T 治疗的不良反应在各个时期有不同的临床表现，不同个体之间发生不良反应的严重程度也不一样，需要根据具体情况给予具体的处置措施，来帮助患者达到更好的治疗效果，安全的接受 CAR-T 治疗。

作者简介

潘静，副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和 CAR-T 细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于 CAR-T 治疗的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。

2015 年起，从事 CAR-T 细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病 200 多例，疗效在国际处于先进水平。

相关的 CD19-CAR-T 大规模研究和 CD22-CAR-T 大规模研究 , CD19-22 序贯 CAR-T 研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和 Leukemia 上。并多次在国内外学术会议 (美国血液年会 ASH, 欧洲血液年会 EHA, 日本血液年会 JSH) 汇报团队免疫治疗的最新进展。

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