将专家经验量化的秘密武器——TDM

北京高博博仁医院

2020-11-19 08:37:06

临床医学是个经验型行业，为什么专家遇到疑难病例就能够手到擒来呢？为什么自己的患者常常没有效果或者是出现严重的副作用呢？这些都归结于日复一日的磨练和不断增加的见识，这对一个医生来说是宝贵的财富。但这样的

临床医学是个经验型行业，为什么专家遇到疑难病例就能够手到擒来呢？为什么自己的患者常常没有效果或者是出现严重的副作用呢？这些都归结于日复一日的磨练和不断增加的见识，这对一个医生来说是宝贵的财富。但这样的磨砺过程必然十分漫长和艰苦，并且还需要有特别的机遇。

如果现在告诉你，有一项技术已经可以将专家的临床经验量化给你学习，你要不要来了解一下呢。

对于肿瘤血液科医生来说，在临床处置当中会应用很多种类的药物，如化疗药物、靶向药物、抗菌药物等。但你是否关注到，这些药物吃到患者体内后，是否真的发挥了它该发挥的作用呢？

01 药物的人体旅行

药物进入人体发挥治疗作用，需要经历吸收、分布、代谢、排泄四个步骤，每个步骤都有很多因素会影响到药物发挥作用。

吸收-药物从给药部位进入血循环的过程

不同的给药途径药物的吸收速度也有所不同：吸入 > 舌下 > 肌注 > 皮下 > 直肠 > 口服 > 皮肤。另外，药物本身的性质也会影响吸收。脂溶性越大、分子量越小、解离度越小、水溶性越好，药物越容易被吸收。除了以上两点外，人体的内环境如体表面积、药物停留时间、PH 值等也在影响药物的吸收。

分布-药物透过毛细血管，被动扩散入组织器官

药物吸收之后，会进入毛细血管，然后再向组织分布。药物的脂溶性越大、药物与组织的亲和力越强、药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率越高，药物的分布就会越广泛。而极性小而脂溶性大的药物更容易通过特殊屏障。

代谢-药物在体内经酶或其它作用改变化学结构

药物经历吸收、分布，完成了它的使命后，就会经过肝脏、肾脏等进行代谢。肝脏中的肝微粒体药酶、细胞浆酶系、线粒体酶等都会影响药物代谢，而肝脏酶的活性又将受到年龄、种属、遗传、性别等很多因素的影响。

排泄---药物及其代谢产物排出体外

参与药物排泄的主要是肾脏，此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。肾小球过滤、肾小管主动分泌、肾小管重吸收（极性、电荷、解离度、脂溶性）、尿液 PH 值等都会影响肾脏的排泄功能，肾功能的异常会引起药物蓄积，使药物产生毒副作用。另外，排泄途径机理相同的药物合并用药时，药代动力学发生改变，也会产生药物相互作用。

这么多因素都同时影响着药物的作用，如何才能确保药物的疗效呢？其实万变不离其宗，无论有多少影响因素，只要保证药物的血药浓度在合理范围，就能够达到有效的治疗，还能够确保安全性。这就必须要提到这个可以量化专家经验、真正精准治疗的秘密武器——治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM)。

02 什么是 TDM？临床中如何应用？

现代 TDM 的概念是以患者为中心、基于 PK/PD 及临床已经证实有效方案的个体化药物管理。

对于治疗指数低、安全范围窄的药物；具有非线性 PK 特性的药物；联合用药易产生相互作用而影响疗效的药物；长期使用易产生耐药性的药物，都应该进行 TDM。并且，PK/PD 个体差异大，尤其因遗传因素造成显著性差异，包括一些长期用药但依从性差的患者，都应该进行 TDM。

1 抗真菌药

伏立康唑

目前国际上已经达成共识，三唑类抗真菌药物必须进行 TDM。尤其是泊沙康唑和伏立康唑，它们既是 CYP3A4 的底物，也是 CYP3A4 的抑制剂。也就是说，当我们联用这些药物时，可能对药物本身的浓度造成影响，也可能对联用的药物造成影响。

以伏立康唑为例，其对药物代谢基因非常敏感，同样的剂量对于超快代谢型和慢代谢型患者来说，就会出现一者是药物蓄积，另一者则无法起到抗菌作用。另外，伏立康唑的药效还与炎症反应相关，C 反应蛋白偏高时，伏立康唑浓度也会明显升高。

泊沙康唑

泊沙康唑与环孢素、他克莫司、西罗莫司合用时，会提高这些药物的血药浓度。
避免与质子泵抑制剂同时服用，Cmax 减少 20%
泊沙康唑高脂餐中或餐后服用，Cmax 和 AUC 增加 3 倍多
伴随碳酸饮料服药时，Cmax 增加 92%

泊沙康唑通常在服药 8 天后达到稳态，对于患者的抗菌需求来说时间太长，可以在第二日服药 4 h 后采血，如果浓度小于 350ng/ml，则可以直接倍剂，7 天后再复查。

2 靶向抗肿瘤药物

靶向抗肿瘤药物的特点是药物浓度窗非常窄，血药浓度不达标无法达到抗肿瘤的目的，如果血药浓度超标，则可能发生严重的毒副作用。

以伊马替尼和尼洛替尼为例，药物谷浓度达标时具有非常不错的抗肿瘤作用，如果谷浓度不达标，疗效就会大打折扣。而达沙替尼还要关注峰浓度，峰浓度>50 ng/ml 可抑制未发生的 T315I 的突变；但当谷浓度<2.5ng/ml 时，则会发生严重的胸腔积液、心脏的毒副作用等。

2019 年 NCCN 指南推荐 Venetoclax 用于不适合化疗的老年患者，而在北京博仁医院的摸索实践中，Venetoclax 还可以用于移植后的维持治疗以及一些淋巴细胞白血病和淋巴瘤等复发难治疾病的治疗。

Venetoclax 说明书有一个非常严格的要求——Cmax：2.1±1.1 μg/mL 才能达到较好的抗肿瘤效果。我们在应用当中发现，Venetoclax 可加量至 400 mg/天，用药 5 天，当药物达到稳态血药浓度时，查 C0 及 C5、C7 血药浓度，以精准的确定 Cmax 达峰时间。

3 免疫抑制剂

环孢素 A

环孢素 A 的 AUC0-4 与急排和肾损伤相关性高，C0 与 AUC0-4 相关性较弱, 而 C2 与 AUC0-4 相关性更好，因此，测定 C2 的浓度更可取。

他克莫司

升高他克莫司药物浓度：唑类抗真菌药物、大环内酯类药物、PPI 类、钙拮抗剂、五酯胶囊、小檗碱、氨苯砜、麦角胺、甲硝唑、氯霉素。
降低他克莫司浓度：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英、卡泊芬净、土连翘。
与血浆蛋白结合的相互作用：与口服降糖药、口服抗凝药其他蛋白结合率高药物联用可使他克莫司游离成分增加
服药期间尽量避免的食物：葡萄柚、柚子、柑橘、茶、咖啡、奶酪、胡椒、辣椒、姜、烟草、啤酒、葡萄酒及含酒精的饮料。绿豆食品降低他克莫司的血药浓度。

霉酚酸

环孢素影响霉酚酸肝肠循环，导致浓度降低。他克莫司与 MMF 相互作用小，两者联用免疫抑制效果增效。

白消安

白消安（BU）治疗指标窄，BU 暴露量与 HCT 患者的临床预后相关。北京博仁医院在临床实践当中，联合检验科共同制定了 BU 药物曲线，精准的调节 BU 的药物浓度，从而达到有效治疗又避免毒性作用。例如，甲硝唑、地拉罗司、伏立康唑或泊沙康唑可能会降低 Bu 清除率；给药前 72 h 内联合使用对乙酰氨基酚可能会降低 BU 的清除率。

03 临床医生的几点疑问？

1 何时启动血药浓度监测？

TDM 要求稳态时取样，一般药物为 5-6 个半衰期