来源：临床儿科杂志
本文作者：王 华
作者单位：重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童代谢与炎症性疾病重庆市重点实验室
本文发表于《临床儿科杂志》2024 年第 42 卷第 4 期
摘要：基层儿科医师常混淆特应性皮炎与食物过敏的诊断。然而，过敏原不是特应性皮炎发病的唯一因素，也并非所有的特应性皮炎患者都存在食物过敏。因此，正确认识食物过敏在特应性皮炎发病中的作用，科学检测和识别，规避不合理的饮食回避是目前临床实践中亟待解决的问题。
关键词：特应性皮炎；食物过敏；科学认知
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），又称为「特应性湿疹」、「遗传过敏性湿疹」等，是一种具有家族特应性体质遗传倾向的湿疹类疾病，也是儿童最常见的慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和反复发作的湿疹样皮疹为特征。全球范围内约 2.3 亿人罹患 AD，累及 10%～20% 的儿童 [1]。2014 年中国 12 城市儿童 AD 流行病学调查结果显示，1～7 岁儿童 AD 的总体患病率为 12.94%，是十年前（3.07%）的 4 倍 [2-3]。由 AD 的慢性系统炎症、剧烈瘙痒、睡眠剥夺及暴露部位皮疹引起的损容性外观，给患儿的身心健康造成了巨大伤害，同时也给家庭生活质量带来了严重的负面影响。AD 的病因和发病机制复杂，涉及遗传和环境因素的相互作用、患者皮肤屏障功能缺陷和免疫应答的异常。各种环境变应原是诱发或加重 AD 的重要因素。吸入性变应原、食物变应原、接触性变应原及感染变应原等均可穿透 AD 受损的表皮屏障，引起以 Th2 为主的适应性免疫应答，参与 AD 炎症的发生和发展。
食物被广泛认为是婴幼儿 AD 的常见诱因。90% 的父母认为孩子的 AD 是某种食物引起的「过敏」反应，超过 60% 的初级保健医师可能会指出食物过敏是 AD 的原因 [4]，给患儿进行广泛的过敏原测试，并在没有营养专家介入的情况下建议家长进行饮食回避。过度饮食回避不但使得患儿营养不良风险增加，同时由于忽视皮肤本身的管理也导致 AD 的治疗失败 [5]。这种食物导致 AD 的「共识」在当今社会普遍存在。其原因不但在于学界本身对这一问题缺乏统一的认识，也受到媒体或饮食文化的影响。值得特别指出的是，过敏原不是 AD 发病的唯一因素，也并非所有 AD 患者都存在食物过敏。因此，如何正确认识食物过敏在特应性皮炎中的作用，科学检测和识别，规避不合理的饮食回避是目前临床实践中亟待解决的问题。
1 特应性皮炎与食物过敏的相关性
食物过敏与特应性皮炎是否具有相关性？两者是共病关系，还是因果关系？谁是因、谁是果？这些问题一直伴随着争议。早在 20 世纪 30 年代，Grulee 等 [6] 就对喂养方式与湿疹进行了研究。在对 20061 名婴儿进行长达 5 年的随访后发现，人工喂养儿的湿疹发生率是混合喂养儿的 2 倍，是母乳喂养儿的 7 倍，提示湿疹发生可能与喂养方式和食物存在关联。1978 年，Atherton 等 [7] 首次对 AD 患儿进行了食物（鸡蛋、牛奶）回避的双盲对照交叉试验（double-blind,controlled, crossover trial），结果 20 例食物回避的 AD 患儿有 13 例严重程度得到改善，6 例无变化，1 例加重（P＜0.001）；17 例食物回避 AD 患儿 13 例皮损面积改善，3 例无变化，1 例加重（P＜0.005）。该结果进一步提示食物抗原在 AD 发病中的作用。
1.1 AD 患儿食物过敏发生率显著升高，早发、持续、重度 AD 患儿是食物过敏高风险人群
众所周知，食物过敏诊断的金标准是随机双盲安慰剂对照的食物激发试验（DBPCFC）。1983 年，Sampson[8] 首次对 AD 进行了 DBPCFC，发现 54% 的 AD 患儿在食物激发后出现红斑、瘙痒等速发过敏反应，进而导致抓挠和湿疹样皮疹，提示 IgE 介导的食物过敏可诱发并加重湿疹。随后，大量基于口服食物激发试验（OFC）的研究报道了 AD 患者食物过敏发生率。北美和欧洲的结果显示 AD 患者中食物过敏发生率为 34.1%～47.5%[9]，中国＜2 岁中重度 AD 婴儿食物过敏发生率达到 49.7%[10]，显著高于普通人群。此外，人群或队列研究也得到类似的结果。2007 年，美国儿童健康调查（National Survey of Children's Health）显示，0～17 岁儿童人群中食物过敏发生率为 3.6%，而患有 AD 的儿童则高达 15.1%[11]。丹麦过敏队列 DARC 研究证实 6 月龄～6 岁 AD 患儿 53% 存在食物致敏，15% 经 OFC 确认为食物过敏 [12]。澳大利亚 Health Nut 队列研究共纳入 4453 名 1 岁婴儿，采用 OFC 评估食物过敏患病情况，结果发现有湿疹的婴儿 20% 对花生、鸡蛋或芝麻过敏，无湿疹婴儿仅为 4%；出生 12 个月内湿疹患儿发生花生、鸡蛋过敏风险分别是非湿疹婴儿的 11 倍和 6 倍 [13]。这些研究均表明， AD 患者的食物过敏发生率显著高于普通人群， AD 是发生食物过敏的独立危险因素。
然而，AD 是一种高度异质性疾病，有多种表型（phenotype），并非所有 AD 都与食物过敏相关。欧洲多中心出生队列 PASTURE 研究 [14] 共纳入 5 个国家的 1038 名出生婴儿，从出生到 6 岁患有 AD 的儿童被纳入研究。根据 AD 发生时间分为早发型（2 岁前发病）和晚发型（2 岁后发病），又根据湿疹的病程分为一过型和持续型。该研究显示，早发一过型和早发持续型 AD 患儿食物致敏发生率分别为 20% 和 33.9%，而晚发型 AD 和无 AD 儿童仅为 2.1% 和 6.2%。同样，来自日本的多中心出生队列 JECS 研究 [15] 也发现，早发持续型 AD 与 3 岁时食物过敏具有最强的相关性（OR= 11.794，95% CI：10.72～12.98）。EPAAC 研究 [16] 纳入 12 个国家 2184 例 AD 患者，出生 3 个月内发生湿疹的婴儿对牛奶、鸡蛋和 / 或花生过敏的比例较 12 个月后才出现湿疹者明显升高 (P< 0.0001 )，64% 重度且在 3 月内发病的 AD 婴儿与 IgE 介导的食物过敏有关。另外，Tsakok 等 [17] 对 2014 年以前有关 AD 与食物过敏相关的研究进行了系统性分析，基于 18 个人群研究的结果得出 AD 患儿在 3 月龄时食物致敏的可能性是非 AD 儿童的 6 倍（OR= 6.18，95% CI：2.94～12.98，P<0.001），15% 的 AD 患者经 OFC 证实有食物过敏，严重的 AD 表型与食物过敏的发生相关。因此，AD 与食物过敏的关联应主要关注早发、持续和表型更为严重的 AD 人群。
1.2 皮肤屏障破坏先于食物过敏发生，AD 与食物过敏可能具有因果关系
食物过敏是 AD 的因还是果一直存在争议。确定食物过敏与 AD 发生的时间顺序是推断两者间因果关系的重要依据，但现有研究结果并不一致。墨尔本过敏高风险出生队列研究（MACS）[18] 发现，6 月龄时对食物致敏的婴儿 44.8% 会在 2 岁时发生湿疹（HR= 1.63,95% CI：1.13～2.35），提示食物致敏先于湿疹发生并可预测后续湿疹的发展。但该研究同时也观察到，6 月龄内患有湿疹的婴儿在 1 岁和 2 岁时食物致敏发生率显著增加（HR= 2.34 , 95%CI：1.38～3.98；HR= 3.47 , 95% CI：1.65～7.32），提示 AD 皮肤屏障功能障碍在先并是导致其食物致敏的关键机制。研究者认为，AD 的发生具有多种途径，食物过敏和 AD 可能是同一或相邻基因调控的两种不同疾病，并无因果关系。丹麦出生队列 DARC 研究 [12] 从普通人群招募了 562 名出生婴儿，并在 3、6、9、12、18、36 和 72 个月时进行随访，包括病史、临床检查和皮肤点刺试验/过敏原特异性 IgE（SPT/sIgE）检测。对表现出食物过敏相关症状者进一步进行 OFC。该研究发现，在 3 月龄时 2% 的婴儿已发生 AD，但没有婴儿出现食物过敏，提示 AD 先于食物过敏发生。由于该出生队列纳入的是非过敏高风险人群，观测足够早，随访时间长，除 SPT/sIgE 外采用 OFC 进行确认，因此可以区分 AD 和食物过敏的先后。此外，一些研究试图采用脐带血 sIgE 来评估食物致敏先于 AD 发生的可能性 [12,19]，但结果均显示脐带血 sIgE 很少被检测到，并且不是食物过敏的重要危险因素，这与 AD 先于并可能驱动食物过敏的假设一致。
值得注意的是，食物过敏可以在之前没有诊断为 AD 的患者中发生，这可能与事先已存在皮肤屏障功能障碍有关。即使在没有临床可见的皮肤炎症情况下，皮肤屏障损伤 (经皮失水增加) 与食物致敏之间存在独立的正相关关系 [20]。此外，携带 FLG 基因变异的婴儿在 3 个月时甚至在 AD 出现之前就存在皮肤屏障损害 [21]，食物可能穿过受损的皮肤屏障导致临床食物过敏的发展。因此，即使在没有 AD 的情况下，不同性质的皮肤屏障缺陷也可能在食物过敏的发展中发挥作用。
1.3 AD 患儿食物过敏表现的特殊形式
AD 患儿的食物过敏既可表现为单一的皮肤症状，也可同时伴有其他系统受累。根据病理机制的不同，AD 食物过敏在临床呈 3 种主要表现形式 [22-25]：①非湿疹样表现（占 40%～60%）：该类表现由 IgE 介导，与经典的食物过敏表现相似，通常在致敏食物暴露后 2 小时内出现症状，表现为皮肤红斑、瘙痒、风团或血管性水肿。除皮肤症状外，可出现喷嚏、流涕、鼻塞、喘息或呕吐、反流、拒食、腹痛、腹泻等呼吸道和消化道症状。此外，有些患儿可能在最初发生反应后的 6～8 小时出现短暂的麻疹样皮疹，并在数小时内消失，被认为是「迟发」的 IgE 介导的过敏反应。②独立的湿疹样表现（占 12 %～ 30 %）：此类型为 T 细胞介导的迟发型过敏反应，通常在进食 6～48 小时或数天后才会出现症状，主要表现为湿疹的复发或加重，部分患儿也可合并消化道症状，如便血、肠道蠕动障碍等。③混合表现（占 40%）：在进食后很快出现非湿疹样表现，随后又在数小时或数日后继发湿疹，这类患儿大多合并其特应性疾病，如过敏性哮喘或过敏性鼻炎等。
2 特应性皮炎与食物过敏的共患机制
2.1 过敏原双重暴露假说
食物抗原的致敏可以通过口腔、胃肠道、皮肤，极少情况下也可以通过呼吸道来实现。最近的证据显示，食物抗原通过皮肤接触会导致经皮致敏和随后的食物过敏，而早期经口接触可促进耐受。这一理论被称为「过敏原双重暴露假说（The Dual-Allergen-Exposure Hypothesis）」[26]。研究发现，早期食物抗原经口腔暴露会被肠道黏膜抗原递呈细胞识别，并促进肠系膜淋巴结内 naïve CD4+ T 细胞分化为 α 4 β 7+ 肠道归巢 T 细胞。这些细胞诱导 Foxp 3+ Treg 的产生和细胞因子 IL-10 和 TGF-β的分泌，通过促进 IgG4 抗体生成和抑制 Th2 依赖的过敏反应发挥免疫调节作用 [27-28]。在皮肤屏障功能缺陷时，包括食物过敏原在内的各类环境过敏原易于穿过受损的屏障，在 IL-4、IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）协同作用下，驱动 naïve CD 4+ T 细胞向 Th2 极化，成熟浆细胞产生 sIgEs，从而导致致敏和随后的食物过敏。AD 患者由于皮肤完整性破坏和与之伴随的口服耐受缺失，早期经皮致敏导致其食物致敏和临床食物过敏高发 [27]。另外，临床研究证据也支持 AD 患儿经皮致敏导致食物过敏的假设。ALSPAC 队列研究 [19] 发现，在炎症皮肤上涂抹花生油可促使花生过敏发生，暴露于室内灰尘中的花生和杏仁过敏原（即使以前从未食用过）与 AD 患儿花生致敏和过敏相关 [29]。
2.2 肠道-皮肤轴的作用
皮肤和肠道是人体的两大屏障器官，具有广泛的微生物菌群和复杂的免疫和神经内分泌调节功能，肠道-皮肤轴 (gut-skin axis）不仅受饮食控制，而且还具有双向调节作用。AD 患者皮肤具有显著的菌群失衡，表现为菌群多样性下降和以金葡菌为主的定植。由金葡菌分泌的肠毒素 B（SEB）不仅可作为超抗原促进 AD 的 Th2 免疫反应，还可驱动食物抗原诱导的外周血和肠道嗜酸性粒细胞增多，引起局部和全身肥大细胞脱颗粒和过敏反应。此外，SEB 通过阻碍 TGF-β表达和调节性 T 细胞的生成，从而损害经口免疫耐受的形成 [30]。瘙痒是 AD 最显著的临床特征，瘙痒-搔抓循环导致表皮机械损伤，使角质形成细胞释放大量的 IL-33。在肠道丛细胞分泌的 IL-25 和表皮来源的 IL-33 协同作用下，小肠 2 型固有淋巴细胞（ILC 2）大量扩增活化并产生 IL-4 和 IL-13，进而使肠道肥大细胞增殖活化并使肠道通透性增加 [31]。因此，搔抓机械性皮肤损伤引发的皮肤-肠道交互作用，通过增加肠道肥大细胞促进 AD 食物过敏反应。
3 特应性皮炎相关食物过敏的管理
对伴有食物过敏的 AD 患儿，需要「双管齐下」，在常规 AD 治疗的基础上，进行长期而细致的饮食管理。
3.1 特应性皮炎的管理
AD 是一种慢性，反复发作的炎症性疾病，60% 在 2 岁前发病。对 AD 早期炎症的有效控制，不仅可以改善患儿的生活质量，而且可有效防止其他合并症，包括食物过敏的发生 [32]。AD 的治疗包括基础治疗和药物治疗，根据疾病的严重程度按阶梯模式进行。其中保湿润肤、局部抗炎是整个阶梯治疗的核心。
皮肤清洁和沐浴是 AD 日常管理的第一步，沐浴可以减少皮肤表面定植的细菌、去除痂皮和残留药物、增加皮肤含水量。沐浴的频次可以根据个人习惯每日、隔日 1 次或每周 2 次，每次不超过 5～10 分钟。水温应控制在微温（32～37 ℃），推荐使用温和、不含皂基和防腐剂、弱酸性或中性（pH 值 5.5～6.0）的沐浴液。在沐浴结束时彻底冲洗干净皮肤表面残留的沐浴液，并立即涂抹保湿润肤剂。保湿润肤剂使用是 AD 治疗的基础，对缓解瘙痒、修复皮肤屏障和减少外界抗原的进入具有不可或缺的作用 [33]。保湿润肤剂需要足量（儿童 100 g/周）、大面积（包含非皮损区）、频繁（每日 ≥ 2 次）、长期（包括缓解期）使用，与外用药间隔 15～30 分钟。但保湿润肤剂不能替代外用抗炎药，只润肤而不抗炎只会导致局部刺激、增加皮肤感染的风险。在润肤剂产品的选择上，纯油类、含有完整蛋白（如花生、燕麦等）和半抗原成分（羊毛脂、甲基异噻唑啉酮等）的润肤剂会增加过敏风险 [34]。目前没有证据表明哪一种润肤剂更好，也没有哪一种润肤剂适合所有的 AD 儿童。因此，临床医师的重要工作是帮助患者或家庭寻找一款满足他们需求和偏好的润肤剂。
外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）仍然是 AD 治疗的一线药物 [35]，根据其效能（作用强度）分为弱效、中效、强效和超强效 4 级。患儿和家长中普遍存在「激素恐惧（steroid phobia）」，为达到有效抗炎，避免不良反应，医师处方 TCS 需按「四定」原则进行 [36]。首先「定病种」。明确患儿的诊断是否为 AD。然后「定部位」。人体各部位皮肤厚薄不一，使用相同剂量的 TCS 导致的系统吸收相差达 300 倍。因此，对皮肤较薄的部位（头面、眼睑、阴囊、皮肤皱褶）应选择弱效 TCS，而手足掌、踝部等可选择强效激素。其次「定面积（用量）」。儿童一次使用不应超过 25% 体表面积，但婴儿期 AD 往往皮损累及广泛，为确保安全，建议采用润肤剂稀释 1 倍使用，并将婴儿 TCS 的总量控制在＜15 g/月。最后「定疗程」。TCS 可很快控制 AD 的症状，医师或家长常常在 AD 皮疹消退后立即停用，导致病情很快复发。对 AD 的抗炎治疗 TCS 连续使用不应少于 2～4 周，即使皮疹消退仍足量使用，然后减量为 2 次/周，主动维持 2～3 个月。
3.2 食物过敏的管理
AD 相关食物过敏的管理与普通食物过敏在原则上并无不同。在诊断方面，尽管 AD 患儿中食物过敏高发，但对轻度且没有食物过敏速发反应病史的 AD 患儿，无需进行常规的食物过敏筛查和盲目的饮食回避。而对早发（＜3 月龄）、持续、中重度 AD，尤其是经过足够抗炎治疗仍不能控制病情者，应怀疑食物过敏的可能 [37]。AD 相关食物过敏的临床表现具有特殊性，即部分患儿在发生食物过敏后表现为非 IgE 介导的「独立湿疹样反应」或「混合反应」。因此，如果根据病史和临床表现怀疑为非 IgE 介导，应严格回避可疑食物 4～6 周，并观察 AD 严重程度的改善。SCORAD 评分下降 ≥ 10 分是唯一可靠的诊断性试验 [38]。同时，在 OFC 前和至少 16～24 h 后应进行 SCORAD 评分来确定非 IgE 介导的湿疹反应。此外，AD 患儿在进行 OFC 时还应当注意与普通食物过敏患儿的不同。① OFC 应选择在无症状的间歇期或皮疹稳定期进行，如果皮疹在诊断性饮食回避后没有达到稳定，则必须在 OFC 前加强局部治疗；②在诊断性饮食回避或 OFC 期间，不应改变 AD 的伴随治疗和个人环境 ；③如果无法避免外用激素，建议每日使用弱效 TCS 并持续整个 OFC 过程。而其他抗炎药物、抗组胺药物或紫外线疗法不能同时使用 [39]。
在治疗方面，回避致敏食物同时兼顾营养需求是管理的重心。此外，对 AD 相关食物过敏患儿的生长发育、生活质量、可能合并的心理问题（如注意缺陷多动障碍）等应定期进行评估监测。
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