潘静团队和冯晓明团队合作发布自体 CD19 CAR-T 治疗儿童及成人系统性红斑狼疮的 1/2 期临床研究成果

来源：高博医疗集团

在系统性红斑狼疮（SLE）的临床治疗中，长期依赖免疫抑制剂带来的累积毒性与病情反复一直是困扰医患的难解之题。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）及北京高博医院双聘专家 潘静 团队联合杭州师范大学基础医学院 冯晓明 团队，在 Molecular Therapy 上发表了题为 Autologous CD19 CAR T-cell therapy for pediatric and adult systemic lupus erythematosus: a phase 1/2 trial  的文章。该研究公布了一项评估自体 CD19 CAR-T 细胞疗法在儿童及成人 SLE 患者中安全性与疗效的 1/2 期临床试验的详细数据。结果表明，CD19 CAR-T 细胞疗法能够诱导大部分患者在停用免疫抑制剂的前提下达成深度临床缓解，为实现长期的「无药缓解」奠定了重要的策略基础。

系统性红斑狼疮是一种慢性、多系统受累的自身免疫性疾病，其发病机制的核心在于自身反应性 B 细胞的异常活跃，它们持续产生针对双链 DNA 等核抗原的自身抗体，进而引发全身性炎症，导致肾脏、肝脏、肺部及皮肤等器官发生不可逆的组织损伤。与成人相比，儿童 SLE 患者的疾病表型通常更为严重。为了维持缓解，患者往往需要长期甚至终身接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，这带来了高发的感染风险和严重的并发症，在儿童群体中更容易导致严重的生长发育受损。尽管目前已有靶向 B 细胞的单克隆抗体，但临床中实现持久的无药缓解（MFR）依然是一个巨大的挑战。近年来，CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效，并逐步拓展至自身免疫性疾病。然而，既往相关研究多受限于较小的样本量，亟需更大规模、更严谨的临床试验来证实其普适性与长效机制。

这项研究分为剂量递增（1 期）和剂量扩展（2 期）两个阶段。1 期的主要研究终点是输注后 28 天内剂量限制性毒性（DLT）的类型与发生率，以及 30 天内不良事件（AE）的严重程度与发生率；2 期的主要研究终点则是第 3 个月和第 6 个月的客观缓解率（ORR），即达到 SRI-4 响应的受试者比例。为寻找最合适的治疗剂量，研究团队采用了能够同时权衡毒性与疗效的 TITE-BOIN12 试验设计。

这项 1/2 期临床试验共入组了 18 名至少接受过两种免疫抑制剂（如糖皮质激素、吗替麦考酚酯或贝利尤单抗等）无效的 SLE 患者，其中包括 15 名儿童和 3 名成人。该患者队列涵盖了广泛的疾病表型，包含 8 例伴有狼疮肾炎（LN）、2 例伴有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）以及 1 例伴有免疫性血小板减少症（ITP）的患者。此外，为评估早期干预的价值，研究纳入了 3 名基线疾病活动度较低（SLEDAI-2K 评分<4）但极度依赖药物的患者。1 期剂量探索的起始剂量设为 1×106 个 CAR-T 细胞/kg。结果显示，该起始剂量未引发任何剂量限制性毒性（DLT），并在 TITE-BOIN12 算法中获得了最高综合收益评分。基于此，研究最终将 2 期试验的推荐剂量确定为 1×106 个 CAR-T 细胞/kg。

CAR-T 疗法在治疗白血病时常会引起剧烈的「免疫风暴」，但在 SLE 患者身上却非常温和。13 名患者出现了轻微的 1 级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热。此外，3 名患者出现了头痛等轻微的 1 级神经毒性（ICANS）。没有 3 级及以上的严重感染。15 名患者出现了的 3 级及以上血细胞减少，但均恢复到 2 级以下。

在基线疾病活动度评分（SLEDAI-2K）≥ 4 的 15 名可评估患者中，回输后第 6 个月有 12 名达到了 SRI-4 疾病响应标准。在全部 18 名患者中，第 6 个月时有 14 名患者实现了 DORIS 缓解，2 名患者实现了 LLDAS，两名患者没有反应。本研究入组队列以儿童患者为主。在这 15 名儿童患者中，第 6 个月时有多达 11 名实现了 DORIS 缓解，2 名实现了 LLDAS，2 名表现为无反应，证明了该疗法在儿童群体中的显著疗效。此外，在 8 名合并 LN 的患者中，回输后第 6 个月有 5 名实现了 DORIS 缓解，1 名实现了 LLDAS，有 2 名表现为无反应。值得注意的是，在第 3 个月评估时未反应的 5 名 LN 患者中，包含了 4 名 IV-V 型狼疮性肾炎患者，但随着时间推移，部分患者在第 6 个月时实现了不同程度的缓解。在肾脏指标改善方面，7 名基线伴有蛋白尿的 LN 患者中，有 4 名在第 6 个月时蛋白尿水平降至< 0.5 g/24 h，而 1 名 LLDAS 和 2 名持续无反应的患者则表现为持续的肾炎性蛋白尿。血清学指标方面，4 名基线伴有低补体血症的患者，其 C3 和（或）C4 水平均在 30 天内恢复至正常参考范围内。此外，抗 dsDNA 抗体阳性的 9 名患者中，有 8 名转阴，其中 7 名在随访期间保持阴性。在中位 10.2 个月的随访期内，除 1 例患者出现疾病复发外，最初达到 DORIS 缓解的 14 名患者中有 13 名，以及达到 LLDAS 的 2 名患者，均在完全停用免疫抑制剂的状态下维持了持续缓解或低活动状态。

总之，这项涵盖合并 ITP、AIHA 及 LN 等表型的临床试验，初步证实了自体 CD19 CAR-T 细胞疗法在 SLE 患者中的安全性与有效性。研究进一步提示，在不可逆器官损伤发生前进行细胞干预，有望减缓器官病变进展，并降低患者长期暴露于免疫抑制毒性的风险。