文章来源：雨露肝霖
自 2020 年 7 月启动至今，绿洲项目始终聚焦「降低乙肝患者肝癌发生率」这一核心临床命题，于 2022 年 11 月圆满完成入组，累计覆盖 3.2 万余例患者。作为大样本、前瞻性、多中心真实世界研究，5 年来项目通过系统性收集与分析临床诊疗数据，为基层优化抗病毒治疗方案、提升肝癌防控能力，提供了重要的的循证支撑。
值此绿洲项目五周年之际，为精准破解基层医生临床与科研痛点，进一步推动抗病毒治疗规范化，「雨露肝霖」平台特邀国内感染病学、肝病学权威专家团，推出 5 期线上答疑活动。
第四期主要聚焦长效干扰素在肝癌高风险人群的应用，我们特邀中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授给出专业解答。5 位优质问题贡献者分别为：安康市中医医院华医生、安康市中心医院李医生、太原市第三人民医院蒋医生、空军军医大学唐都医院康医生、五莲县人民医院李医生。
视频回复具体内容
Q1安康市中医医院 华医生：
乙肝肝硬化患者口服 NAs 联合聚乙二醇干扰素α规范治疗获得临床治愈后，两种抗病毒治疗药物是否可以同时完全停药？
窦晓光教授：
这个问题非常好！临床中，现在接受治疗的肝硬化患者越来越多，其中很多患者采用口服 NAs 联合聚乙二醇干扰素α治疗，达到临床治愈后能不能停药呢？如果是慢乙肝患者获得临床治愈后，可以停药，但肝硬化患者需要进一步考量。首先看干扰素治疗时间，干扰素的基本疗程是一年。如果治疗满一年获得临床治愈，建议延长疗程，也就是巩固治疗 3 ～ 6 个月后再停药。如果肝硬化患者之前磁共振检查发现有结节，这类患者需要进一步延长治疗，目标是让结节消失，这一点很关键。所以要区别对待，不能一刀切，既不是都能停药，也不是都不能停药。如果肝硬化患者真正获得临床治愈，且完成了巩固治疗，就可以停药，两种药物会同时停用。
Q2 安康市中心医院 李医生：
肝癌术后患者联合干扰素治疗时，是否需要调整干扰素使用剂量？
窦晓光教授：
我们说的是乙肝肝硬化合并肝癌的情况，部分乙肝相关肝癌患者可能并未合并肝硬化，因此需要区别对待。如果是单纯慢乙肝合并肝癌术后，我们建议干扰素尽量足剂量、足疗程治疗。如果患者本身有肝硬化基础，又合并肿瘤，可能存在血小板降低、脾大或白细胞降低的情况，这时可适当减量或延长疗程。核心还是看患者的耐受性，若耐受性良好，就尽量按足剂量、足疗程治疗。
Q3 太原市第三人民医院 蒋医生：
失代偿期肝硬化患者再代偿后是否可以应用干扰素进行治疗，如何应用？
窦晓光教授：
这在临床上也是非常常见的问题。很多失代偿期肝硬化患者，经口服抗病毒治疗后能够实现再代偿，这是乙肝肝硬化的一个特殊表现。如果患者已实现再代偿，且有肝癌家族史，或是肝脏存在结节，只要白细胞、血小板在允许范围内，我们建议联合干扰素治疗。肝硬化患者本身就是临床治愈的重点人群，联合干扰素能有效避免再次失代偿，更关键的是能降低肿瘤发生风险。这类患者使用干扰素时需密切监测，部分患者可能耐受性不佳，因此可从低剂量起始，或适当延长治疗时间，具体需结合治疗目标调整。对于 40 岁以上、男性、有肝癌家族史的患者，经核苷类似物治疗实现再代偿后，完全可以联合干扰素。
Q4 空军军医大学唐都医院 康医生：
慢性乙型肝炎患者经聚乙二醇干扰素α规范治疗 48 周后，实现 HBsAg 转阴但始终未产生乙型肝炎表面抗体（抗-HBs），即使接种乙肝疫苗后仍未诱导出，其核心原因是什么？此外，患者首次停用干扰素后短期内 HBsAg 复阳，经再次规范治疗半年后 HBsAg 再次转阴，但停药后短期内 HBsAg 又复阳，该类 「停药即复阳」 的情况应如何制定个体化治疗方案以维持 HBsAg 持续阴性、降低复发风险？
窦晓光教授：
首先我来回答第一个问题。大家可以了解到，我们现在所说的临床治愈，或者说功能性治愈，定义是停药后 HBsAg 持久消失，伴或不伴有抗-HBs。这背后有明确原因：绝大多数乙肝患者是幼年期感染，机体免疫系统会对该抗原不识别，这就是我们追求免疫重建的原因，也是「功能性治愈」的核心内涵。治疗满 48 周后，若表面抗原已消失，需再巩固治疗 3 ～ 6 个月，这样能大幅降低复发率。乙肝疫苗对新生儿的抗体产生率达 95%，但成人尤其是曾感染过乙肝的人群，由于机体对疫苗抗原不识别，注射后产生抗体的概率相对较低，远不如未感染过的新生儿。因此，我们推荐成人注射乙肝疫苗的前提是，HBsAg、抗-HBs、抗-HBc 三项均为阴性。我们当然希望注射后能产生抗- HBs，因为抗- HBs 阳性的话，停药后的复发率会大幅降低。成人注射建议选择 20 μg/次，可按 0-1-6 个月程序，也可以每月注射一次、连续三次，或再注射一次 60 μg；若仍未产生抗体，可停止注射，不是一定要出现抗- HBs。
获得临床治愈后，确实存在复发可能，但比例很低。关于复阳，有两个关键概念：真正的乙肝复发，一是病毒检测转阳，二是 HBsAg 会升至相对高水平（大于 100 IU/mL）。有些患者停药后，原本小于 0.05 IU/mL 的 HBsAg，会回升到 1 - 2 IU/mL，这并不算真正的复阳。因为乙肝病毒的 S 基因可能已整合到肝细胞基因组中，会导致 HBsAg 低水平表达。这类情况需要再治疗吗？除非患者有肿瘤病史，否则若无肝癌家族史，无需再次治疗。只需定期观察，若 HBsAg 持续升高，通常会伴随病毒反弹，此时才需要启动再治疗。而 HBsAg 仅轻度回升至 1 - 2 IU/mL 的情况，无需治疗，这多与整合的 S 基因表达相关。
Q5 五莲县人民医院 李医生：
目前患者年龄普遍偏大，年龄大于 50 岁，部分患者年龄超过 60 岁，临床中该类人群是否适合使用干扰素以降低肝癌发生风险？干扰素的临床应用与患者年龄之间的关系是什么？
窦晓光教授：
这个问题问得也非常好！我国从 1992 年开始推广乙肝疫苗接种，2000 年以后更是实现了新生儿全面接种，因此儿童和年轻患者的比例越来越低。但随着人口老龄化加剧、人均寿命延长，再加上核苷类似物治疗让患者生存期显著延长，我们面临的成年患者群体越来越庞大。大家可能会问，50 岁以上算老年人吗？不算；60 岁以上就老了吗？也不算，通常 65 岁以上才界定为老年人。而且年龄越大，发生肝硬化、肝癌的风险越高，因此更需要追求临床治愈。那干扰素治疗有年龄相关的禁忌症吗？没有。干扰素本身是一线抗病毒药物。不过年龄大的患者，不良反应可能相对多一些，这是因为他们常合并其他基础疾病，比如高血压、糖尿病、代谢相关肝病等。这样的患者如果有肝硬化也可以使用干扰素，只是需要缩短复查间隔，增加监测项目。即便 60 岁、70 岁，使用也完全没问题。过去干扰素常用于治疗丙型肝炎，我接诊过的患者中，最大年龄达 89 岁仍在使用。而且干扰素并非治疗乙肝的新药，它还用于真性红细胞增多症、肾脏肿瘤等疾病的治疗，这些疾病的老年患者也能使用。所以大家完全不用顾虑，只要兼顾患者的基础疾病，缩短复查时间、增加监测项目，就能安全使用。
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