来源：雨露肝霖
近日，厦门特宝生物工程股份有限公司自主研发的 1 类创新药派格宾®（聚乙二醇干扰素α-2b 注射液）的新增适应症获得国家药品监督管理局正式批准——派格宾®联合核苷（酸）类似物用于成人慢性乙型肝炎患者的 HBsAg 持续清除，成为全球首个获批该适应症的药物，在慢乙肝治疗领域具有划时代意义，开启了慢乙肝临床治愈新篇章。
乙肝临床治愈从理念萌芽发展成为治疗目标
慢乙肝临床治愈理念历经十余年发展，逐步从科学探索上升为国际共识。早期我国专家发起的 OSST[1]、New Switch[2] 等研究发现核苷经治患者采用基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可获得较高的 HBsAg 清除率，开启了临床治愈探索的大门。2015 年，中国《慢性乙型肝炎防治指南》[3] 首次明确将临床治愈作为治疗目标，定义其为停药后持续的病毒学应答及 HBsAg 清除、并伴有 ALT 复常和肝脏组织病变改善。该理念逐步获美国肝病研究学会（AASLD）与欧洲肝脏研究协会（EASL）的认可，2017 年左右对临床治愈作为慢乙肝可行的治疗目标达成共识 [4,5]。
乙肝临床治愈的中国实践不断丰富，惠及更多患者
随着《慢性乙型肝炎临床治愈专家共识》[6] 和中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[7] 发布，临床治愈进入快速发展阶段。大量临床研究证实，基于 PegIFNα的治疗策略可显著提高不同慢乙肝人群的临床治愈率。「中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目」作为全球规模最大的慢乙肝临床治愈真实世界研究，证实核苷经治患者采用基于 PegIFNα治疗的 HBsAg 清除率超 30%[8]。2022 年，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[9] 及中国《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》[10] 的发布，进一步推动治疗人群扩大，采用 PegIFNα治疗追求临床治愈纳入推荐意见，惠及更多慢乙肝患者。
乙肝临床治愈研究的标准逐渐明确
慢乙肝临床治愈进入深入发展阶段后，围绕临床治愈的科学研究更为丰富，但作为确认乙肝临床治愈的主要疗效终点既往未有明确标准，大多设为治疗结束或随访结束时的 HBsAg 清除率，且未对随访过程中是否停止所有药物治疗做明确要求。2023 年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》[11]，明确将「停止所有治疗药物后 HBsAg 清除且 HBV DNA 持续抑制 ≥ 6 个月」作为有限疗程的新药确证性临床试验的关键终点标准。此次派格宾®获批新适应症的 3 期确证性注册临床研究证实派格宾®联合核苷（酸）类似物治疗可实现停止所有药物后 24 周的 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到的比例达 31.4%[12]，即真正的临床治愈率超过 30%。目前大多数在研乙肝新药还无法较好的实现停止所有药物后的持久 HBsAg 清除。派格宾®该研究成果及新增适应症的获批均体现了实现真正持久临床治愈的划时代意义，是慢乙肝治愈探索中的关键里程碑。
乙肝临床治愈的新篇章
派格宾®联合核苷（酸）类似物用于成人慢性乙型肝炎患者的 HBsAg 持续清除新适应症的获批不仅体现了临床治愈理念及评价标准发展的日渐成熟，更推动了乙肝治疗及管理模式的创新：一是证实联合治疗（免疫调节+抗病毒）是实现临床治愈的必要策略；二是通过乙肝临床治愈门诊规范化建设（目前全国已有超 1000 家乙肝临床治愈门诊）为患者提供全病程管理；三是为未来新药研发（如 ASO/CAM/治疗性疫苗等）建立了联合治疗的基础以及疗效评价标准。随着治疗策略的不断完善和优化，会有更多创新疗法和综合解决方案出现，慢乙肝临床治愈率有望进一步提升，持续助力世界卫生组织「2030 年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害」的目标。
参考文献：
[1]Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)[J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 777-784.
[2]Hu P, Shang J, Zhang W, et al. HBsAg Loss with Peg-interferon Alfa-2a in Hepatitis B Patients with Partial Response to Nucleos(t)ide Analog: New Switch Study[J]. J Clin Transl Hepatol, 2018, 6(1): 25-34.
[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版) [J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12): 1941-1960.
[4]European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection [J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.
[5]Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
[6] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎临床治愈 (功能性治愈) 专家共识 [J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(08): 1693-1701.
[7] 中华医学会感染病学分会 中. 慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(12): 938-961.
[8]Mo ZH, Xie DY, Fu L, et al. Fuctional cure based on interferon alpha-2b therapy in nucleoside analog-suppressed HBeAg negative chronic hepatitis B: a multicenter real world (everest project in China)-4 years data update[J]. Hepatology, 2022, 76: S24-S25.
[9] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见 [J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2): 131-136.
[10] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.
[11] 国家药品监督管理局药品审评中心. 慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则 [EB/OL].2023: https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/5bebddb98aae85a980181683a980910788e.
[12]Wang GQ, Hou FQ, Xie Q, et al. Peginterferon alpha-2b combined with TDF promotes durable HBsAg loss in patients with chronic hepatitis b: A multicenter, randomized controlled, phase 3 clinical trial[J]. Hepatology, 2024, 80: S195-S197.
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