小细胞肺癌转化机制再添力证！王启鸣教授团队研究成果登上美国国家科学院院刊

5 月 31 日，河南省肿瘤医院王启鸣教授团队与沈阳药科大学王立辉教授团队通力合作的研究成果见刊 PNAS（美国国家科学院院刊，中科院一区，影响因子 11.1），小细胞肺癌（SCLC）转化机制再添力证！王启鸣、王立辉教授为共同通讯作者，王启鸣教授团队副主任医师马淑香为共同研究者。

小细胞肺癌（SCLC）转化是 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后的耐药机制之一，发生率约为 3-14%，但确切的分子机制仍不明确。转化性 SCLC 缺少有效治疗手段，针对原发性 SCLC 的化疗方案是最常用的治疗选择，但疗效有限，转化后中位总生存时间（OS）仅 6.0-10.9 个月。明确转化机制对于预防及治疗小细胞转化、改善患者预后有着重要意义。

长久以来，由于 SCLC 转化前后患者肿瘤样本稀缺，转化机制的研究举步维艰。近日，河南省肿瘤医院王启鸣教授团队携手沈阳药科大学王立辉教授团队，创新性的建立了一代 EGFR-TKI 厄洛替尼耐药后发生 SCLC 转化的体外模型，并通过下游机制探索及临床样本验证，揭示了 SCLC 转化的发生机制－EHMT2 通过抑制 SFRP1 激活 Wnt/β-catenin 通路导致 SCLC 转化，为临床上治疗、预防 SCLC 转化提供了坚实的理论依据。并且，团队已成功制备关键靶点抑制剂，并计划开展相关临床研究，为转化性 SCLC 的临床治疗提供新策略。

研究团队首先对 4 株 EGFR 突变的细胞采用厄洛替尼持续诱导，建立厄洛替尼耐药细胞系，通过极限稀释法寻找 SCLC 转化的单克隆细胞，利用生物学标志物（CHGA、RB、YAP、EGFR 蛋白）及药物敏感性（依托泊苷、SN-38）方法对单克隆细胞株进行筛选和鉴定，进一步构建小鼠异位移植瘤模型，通过肿瘤细胞形态学观察及 RNA 测序分析，确定转化细胞具有 SCLC 特性，成功构建 SCLC 转化体外模型。

接下来，团队采用表观调控抑剂库筛选、基因干预等发现 EHMT2 在 SCLC 转化中发挥重要作用。进一步对其具体调控机制研究发现，EHMT2 表观调控 WNT 信号通路上游分子 SFRP1，继而引起 WNT 通路的变化，导致 SCLC 转化。在体内和体外，EHMT2 靶向治疗可以逆转 SCLC 转化，并延缓小鼠移植瘤模型对厄洛替尼产生耐药。

此外，团队回顾性收集了 7 例 EGFR 突变 NSCLC 经 EGFR-TKI 治疗后发生 SCLC 转化的患者 FFPE 样本，其中 1 例患者具有转化前后的配对样本。通过免疫组化染色发现，EHMT2 蛋白水平在转化后样本中的表达水平明显升高。

本研究创新性的建立了厄洛替尼耐药的 SCLC 转化体外模型，对于深入研究 SCLC 转化机制具有重要意义。首次提出 EHMT2 在 SCLC 转化中的作用，并阐明了具体机制，为临床上治疗、预防 SCLC 转化提供了潜在的治疗靶点，有望改善患者预后。

主要研究者

河南省医学科学院肿瘤研究所副所长，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师，二级教授，国务院及河南省政府特殊津贴专家，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授。国家卫生健康突出贡献中青年专家，河南省难治性肺癌工程技术研究中心主任，中原名医，河南省优秀专家，河南省学术技术带头人，河南省高校科技创新人才，全国第四届「白求恩式好医生」等荣誉称号。国家 (科技部、卫健委) 重点研发项目评审专家。美国 AACR 会员，IASLC 会员，担任中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委，河南省抗癌协会青年理事会第一届执行理事长，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委，《JCO-肺癌专刊》《Journal of Hematology & Oncology》《Cancer》《Annuals of Oncology》等 30 余部 SCI 期刊编委或审稿人。

主要从事难治复治性肺癌分子机制的研究。主持国家自然科学基金面上项目、「十二五」重大新药创制专项项目及其他国家级及省部级课题 32 项，研究成果改写《中国 CSCO 原发性肺癌指南》等 10 项国家级指南。获河南省科技进步奖一等奖 1 项、二等奖 4 项、三等奖 1 项，累计发表论文百余篇，其中 SCI 论文百余篇，包括 Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、Cancer Research 等顶级期刊，其中 2 篇 SCI 论文 5 次被 ESI 数据库收录为世界前 1% 高被引论文。编写《整合 miRNA 肿瘤学基础》《肿瘤分子靶向治疗新进展》《临床肿瘤学 (十三五规划教材)》《临床肿瘤规范化诊疗实践与进展——肺癌分册》《肺癌临床典型病例荟萃》等肿瘤学专著，参编指南和专家共识 16 部，主持制定行业质量标准 1 部。

副主任医师，博士，河南省中青年卫生健康科技创新优秀青年人才，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员，河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会委员，河南省生命关怀协会肺癌专业青年委员会副主任委员，河南省医学会肿瘤分会科普组委员，《JCO 中文版肺癌专刊》青年编委。作为参与人获河南省科学技术进步奖一等奖 1 项、河南省教育厅科技成果奖一等奖 2 项、河南省医学科技进步奖一等奖 1 项，以第一作者身份发表 SCI 论文 8 篇、中华系列论文 1 篇，影响因子最高 15.1 分。参与出版著作 1 部，主持省厅级项目 3 项、CACA 横向课题 1 项。