近日，最新一期国际化学领域的顶级期刊《Angewandte Chemie International Edition》（德国应用化学，SCI 一区 TOP，影响因子 IF:17）在线发表武汉大学人民医院（湖北省人民医院）泌尿外科团队与武汉大学药学院合作的最新研究成果。该研究在国际上首次系统地将 PROTAC 介导的蛋白降解与纳米酶诱导的铁死亡相结合，为攻克去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药性提供了新的思路，并为纳米 PROTAC 的临床转化奠定了基础。
该成果题为「Nanozyme-Mediated PROTACs Delivery for Targeted Protein Degradation and Ferroptosis Sensitization in Prostate Cancer」（纳米酶介导的 PROTAC 递送用于前列腺癌中的靶向蛋白降解与铁死亡增敏）。武汉大学人民医院泌尿外科程帆教授、刘凌琪副教授，武汉大学药学院黎威教授为共同通讯作者，武汉大学博士研究生王陈媛、江雪、雷嘉鹏为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金和湖北省自然科学基金的支持。
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是当前前列腺癌治疗中的主要临床挑战，尽管 AR 拮抗剂在一定程度上改善了患者预后，但耐药性几乎不可避免。近年来，蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）药物如 ARV-771，通过诱导 BRD4 蛋白降解，可有效抑制 AR/AR-v7 的转录活性，展现出良好的治疗潜力。然而，该类药物存在水溶性差、体内稳定性低、靶向性不足等问题，限制了其临床转化。与此同时，铁基 MOF 材料 MIL-101 不仅可作为药物载体，还具备类过氧化物酶（POD）和过氧化氢酶（CAT）活性，能够通过催化肿瘤微环境中的 H₂O₂生成羟基自由基（·OH）并消耗谷胱甘肽（GSH），从而诱导肿瘤细胞铁死亡。因此，若能将 ARV-771 与 MIL-101 结合，并赋予其主动靶向与响应性释放能力，有望实现 PROTAC 介导的靶向蛋白降解与铁死亡的协同增效，为 CRPC 治疗提供新策略。
本研究设计并构建了一种多功能纳米 PROTAC 平台 ARV@MIL-HA-ss-HA，其核心思路是利用铁基 MOF MIL-101 作为载体负载 ARV-771，并在表面修饰由二硫键交联的透明质酸（HA-ss-HA）水凝胶。该水凝胶一方面通过 HA 与肿瘤细胞高表达的 CD44 受体相互作用实现主动靶向，另一方面在肿瘤细胞内高 GSH 环境中发生二硫键断裂，触发药物响应性释放。MIL-101 载体本身可作为纳米酶，在肿瘤细胞内催化 H₂O₂生成·OH 并消耗 GSH，诱导铁死亡；同时释放的 ARV-771 通过降解 BRD4 蛋白，既直接抑制肿瘤生长，又进一步增强细胞对铁死亡的敏感性，从而实现双重协同治疗。研究通过体外细胞实验、蛋白组学分析、体内肿瘤模型、MRI 与荧光成像等手段，系统评估了该纳米平台的靶向性、药物释放特性、BRD4 降解能力、铁死亡诱导效应、抗肿瘤疗效及生物安全性。
本研究证实该新型纳米 PROTAC 平台 ARV@MIL-HA-ss-HA，可通过将铁基 MOF MIL-101 的纳米酶活性与 PROTAC 药物 ARV-771 的靶向蛋白降解功能相结合，实现对 CRPC 的高效协同治疗。体外与体内实验均证实，该策略显著提高了药物的肿瘤富集、BRD4 降解效率、铁死亡诱导能力及抗肿瘤疗效，同时展现出良好的生物安全性。本项研究首次系统地将 PROTAC 介导的蛋白降解与纳米酶诱导的铁死亡相结合，为克服 CRPC 耐药性提供了新的思路，并为纳米 PROTAC 的临床转化奠定了基础。（任艺萱）
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