百瀚和妇女医院发现阿尔兹海默症患者更多累积 DNA 异常突变的原因

在脑细胞内，DNA 中的异常突变会随着我们的年龄增长而累积。但在阿尔茨海默症（AD）患者中，这些被称为体细胞突变的异常现象可能以更快地速度积累。来自百瀚和妇女医院及波士顿儿童医院的研究人员的一项新研究发现，阿尔茨海默症患者的脑细胞中有更多的体细胞突变，这些突变与没有阿尔茨海默症的人不同。该团队的研究成果发表在期刊《Nature》上。

百瀚和妇女医院病理学博士、论文作者 Michael B.Miller 表示：「随着年龄的增长，神经元会积累体细胞突变，但是在 AD 神经元中，我们会看到更多的突变和 DNA 改变。我们的研究表明，AD 神经元经历了基因组损伤，会对细胞造成巨大的压力并使细胞间产生功能障碍，这些发现可以解释为什么许多脑细胞会在患阿尔兹海默症期间死亡。」

Michael B.Miller 博士

百瀚 和妇女医院病理学研究员

哈佛医学院病理学系，神经病理学家

该研究小组对患有 AD 和未患有 AD 的实验对象的 319 个海马和前额叶皮层神经元进行了单细胞全基因组测序，以确定体细胞突变的数量、类型及与 AD 之间的联系。

为了更好地了解发生在 AD 神经元中的基因组变化，研究人员对组织 DNA 进行了测序，发现患有 AD 的实验对象中有更多称为体细胞单核苷酸变异（sSNVs）的突变。研究人员认为大量的突变是 DNA 氧化的结果，随后测量了 8-氧鸟嘌呤（一种氧化应激和 DNA 损伤的指标物），发现 AD 神经元确实被更多地氧化了。

因此，发现 AD 神经元中会累积 DNA 异常为研究人员提供了一个从分子和细胞维度了解 AD 发病原因的窗口。Miller 博士表示：「我们的发现表明，对 AD 神经元中观察到的大量氧化性病变和体细胞突变可能有助于阿尔兹海默症的病理学研究。」

Miller 博士表示：「未来，我们希望阐明在 AD 神经元中观察到的突变是如何导致神经元细胞死亡的，并致力于开发针对这一过程的新疗法。」

DOI: 10.1038/s41586-022-04640-1

编辑： dxy_eacjf9u9    来源：麻省总医院