胡凯主任：精准诊断这样提升复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤最常见的一种类型，临床表现和预后等多方面具有很大异质性。利妥昔单抗联合化疗的治疗方案使 DLBCL 患者的长期生存率明显提高。

其中约 60% 的患者可以达到临床治愈、长期生存。而另外 30-40% 的患者则属于复发难治型，长期生存较差。在以往，对于这部分患者，化疗失败后只能采取加强剂量化疗，但仍无法取得良好的治疗结果。

近些年来，新药物、新疗法不断推出为复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者重新燃起希望。但在具体治疗过程中，这些治疗手段在不同的患者当中会产生疗效的差异，这是为什么呢？如何能够更好的发挥治疗效率呢？高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院胡凯主任带来《精准诊断在复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤挽救性治疗中的作用》精彩分享。

治疗方案汇总——单克隆抗体、靶向药物、联合治疗

抗体药物及 ADC

小分子靶向药

联合治疗

目前抗体药物及 ADC 药物主要针对 CD30、CD79b、CD19、CD3、CD22、CD20 等靶点，但抗体药物及 ADC 单药治疗的疗效有限，总反应率均在 40% 以下，CR 也较差。

而在靶向药物单药治疗当中，总体来说与抗体药物及 ADC 药物的表现相近，但其中伊布替尼的总反应率在病理类型上有很大差异，在 ABC 型中 ORR 为 37%，而在 GCB 型中仅为 5%。在联合用药方面，目前有很多种不同的用药组合，这些组合的疗效较单药治疗来说都有所提升。

无论是抗体药物、靶向药物还是联合治疗方案，都没有进行复发难治 DLBCL 的亚组分析。这部分患者如何进行用药组合仍是个悬而未解的难题。

知己知彼，百战百胜

根据病理类型分类，DLBCL 常见的主要有 ABC 和 GCB 两种类型。不同病理类型在发病中的驱动基因以及信号转导通路等都是不同的，因而药物反应也会有所不同。正如大家在临床中所观察到的，作用于 BCR 通路的药物如来那度胺、伊布替尼等就会表现出对 ABC 型的 DLBCL 更为有效。

图 R/R-DLBCL 

ABC 型分子特征

图  R/R-DLBCL 

GCB 型分子特征

因此，在进行新药治疗选择前，明确患者的分子病理特征非常重要。

图 DLBCL 基因表达亚组

但单纯的依靠 ABC、GCB 等病理类型来分类已经无法满足临床上复杂的诊疗需求。不同病理类型的 DLBCL 还具有不同的基因型以及相应的药物作用靶点。针对复发难治的 DLBCL 患者，应根据基因学制定个体化的诊疗决策。

高博成人淋巴瘤团队经验

高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院纳入 95 例复发难治的 DLBCL 患者，中位年龄 49 岁，88.4% 为 III/IV 期，中位化疗线数高达 11 次。其中 30.5% 为 GCB 型，69.5% 为非 GCB 型。所有患者进行了二代测序。

图   复发难治 DLBCL 基因突变分布

在 95 名复发难治 DLBCL 患者中，最常见的基因变异是 TP53 突变，KMT2D、MYD88、CD79B 等也十分常见。此外，不同类型突变中，GCB 与非 GCB 患者发现基因突变的频率也存在差异。在 MYD88、CD79B 等类型中，GCB 患者突变发生率要低于非 GCB 患者。而在 TP53、KMT2D 等类型当中则正好相反。

针对这样的患者，高博成人淋巴瘤团队依托精准诊断总结了个体化的诊疗策略——新方案组合化疗+/-靶向药物+/-单克隆抗体+/-CAR-T 治疗。CAR-T 靶点包括：CD19、CD22、CD20、CD7、CD38、BCMA 等。

与此同时，团队结合患者情况，考虑 CAR-T 联合造血干细胞移植进行治疗。自体造血干细胞移植与自体 CAR-T 治疗相结合是北京博仁医院特色治疗模式，下一步还将重点探索异基因造血干细胞移植与 CAR-T 治疗相结合的治疗模式。

在北京博仁医院，针对复发难治 DLBCL 首先要判断患者的基因亚型进行针对性用药，如果需要进一步联合治疗，再根据基因表达特征、表观遗传学特征等选择合适的药物。在精准诊断的基础上，高博成人淋巴瘤团队进行的靶向减瘤治疗取得了很好的疗效。总的来讲，接近 70% 的复发难治 DLBCL 患者对治疗产生应答，其中有 20% 患者达到 CR。

图   北京博仁医院成人淋巴瘤科 R/R-DLBCL 靶向减瘤疗效

另外，团队发现 R/R-DLBCL 分子特征对 CAR-T 治疗存在影响。接受 CAR-T 治疗而存在 TP53 突变的患者在疗效各方面都比没有突变的患者更差。根据研究结果，存在 TP53 突变而没有应用 CAR-T 治疗的患者生存率相对最差，没有 TP53 突变且应用 CAR-T 治疗的患者生存状况最好。整体来看，应用 CAR-T 治疗的患者生存率优于单纯化疗的患者。

总结

新药、新疗法为复发难治 DLBCL 带来了治愈的曙光，而好的武器更应该用在适当的地方，精准诊断和分子生物学信息对临床制定治疗决策有重要指导意义，能够让新药、新疗法更好的发挥作用。北京博仁医院成人淋巴瘤团队也在不断地探索复发难治 DLBCL 的个体化精准治疗模式，这也是未来的发展方向和研究抓手。

专家介绍

胡凯，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）主任，副主任医师，北京大学医学部博士。

擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于 CAR-T 治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。

现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文 30 余篇，参编参译著作 5 本。

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团