KRAS 突变肺癌、结直肠癌患者新希望:靶向药 AMG 510 临床试验取得重大突破

作者:丁香园    2020-10-09
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一项由希望之城和其他综合癌症中心领导的最新研究表明,Sotorasib (AMG 510) 在对重度预治疗晚期实体肿瘤患者的 1 期临床试验中显示出了令人振奋的抗癌活性,其效果在肺癌和结直肠癌的治疗中尤为明显。 

该研究发表于 9 月 20 日的《新英格兰医学期刊》(New England Journal of Medicine)。

在这项多站点临床试验中,受试者包括 129 名此前接受过平均 3 种治疗且治疗无效的转移性癌症患者。这些患者体内均携带 KRAS G12C 基因突变,这意味着他们被诊断为抗治疗侵袭性癌症的几率更高。

Marwan Fakih
M.D.

「我们最终证明了 RAS 的靶向和抑制是切实可行的。RAS 突变是最常见的癌症诱因之一,我们希望这项研究成为治疗 RAS 突变型癌症的第一步。」希望之城肿瘤学博士 Marwan Fakih 博士对此表示,同时他也是这项研究的主要作者之一。 

科研人员早在约 40 年前就发现了 KRAS 基因,它是最主要的致癌基因之一。当突变发生时,KRAS 会激活一条通路,促使正常细胞发生癌变。KRAS 属于 RAS 基因家族,据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)数据,30%  以上的人类癌症都是由 RAS 基因家族所引起的。

「KRAS 突变已经被证实会影响多种癌症的治疗效果,其中就包括肺癌和结直肠癌。在这项概念验证研究中,我们发现一些案例的中位无进展生存期是我们当前接诊患者的两倍。」Fakih 博士表示。

该临床试验的目的是测试不同剂量 AMG 510(180 mg、360 mg、720 mg 和 960 mg)的安全性,这些药物需要每天口服一次。在参与的患者中,59 名患者患有难治性转移性非小细胞肺癌,42 名患有结直肠癌、28 名患有其他肿瘤。他们的平均年龄为 62 岁,平均随访时间为 12 个月。 

在以往的研究中,想要开发出一种阻断 KRAS 的药物是一件并不容易的事情,因为 KRAS 的蛋白质结构并没有明显的特征,它们光滑的表面没有非常明显的「口袋」(Pocket,结合位点)可让药物靶向。

而 Sotorasib 这种小分子药物则可以通过结合特定的口袋(P2)来抑制 KRAS G12C,从而抑制 KRAS 蛋白驱动肿瘤生长和扩散的能力。当前的研究表明,虽然该药物能够针对多种癌症,但似乎对非小细胞肺癌最为有效。在非小细胞肺癌中,约 1 3% 的患者存在 KRAS G12C 突变。 

KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 产生了持久的临床疗效,且副作用较小,大多只影响胃肠道,包括腹泻(30%)、疲劳(23%)和恶心(21%)。尽管试验患者患有对标准治疗方法具有耐药性的难治性癌症,但非小细胞肺癌患者有 32% 的反应率,其中大多数患者(88%)在几个月内实现了疾病控制。他们的中位无进展生存期为 6.3 个月。

考虑到非小细胞肺癌晚期系列治疗的反应率通常只有 9% 到 18% 且中位无进展生存期仅有约 3 个月,这无疑是一个巨大的进步。 

另一组获益明显的是难治性转移性结直肠癌患者,反应率约为 7%,疾病控制率为 74%,7% 患者体内的肿瘤出现了明显的萎缩。中位无进展生存期为 4 个月。在同类治疗中,这种癌症的反应率非常低,中位无进展生存期约为 2 个月。

「Sotorasib 的优势似乎相当持久,至少有一半的转移性结直肠癌患者在开始治疗 4 个月后仍旧处于疾病控制状态。对于癌细胞转移、预后不良、缺乏有效治疗的受试患者而言,通过口服治疗控制肿瘤进展数个月,这是一个非常重要且充满意义的治疗结果。」 Fakih 博士表示。

作为希望之城胃肠癌项目主任,Fakih 博士参与了两项共包括 6 个治疗组的 Sotorasib(AMG 510)临床试验,评估了 Sotorasib 在非小细胞肺癌患者、结直肠癌及其他实体肿瘤患者中作为单药治疗或联合治疗的使用情况。 

Fakih 博士认为,非小细胞肺癌和结直肠癌之间肿瘤反应率的差别表明,KRAS G12C 对于结直肠癌的治疗来说依然是不够的,必须关闭其他的致癌通路才能实现更有效的治疗。他还表示,将 Sotorasib 和阻断表皮生长因子受体 EGFR(EGFR 是一种蛋白,其高表达与许多癌症有关)的其他疗法相结合是一种很有潜力的治疗方式,目前他们正在对此进行研究。

 

 

图片来源:希望之城

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编辑: dxy_m4jq72c8    来源:希望之城

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