深圳市妇幼保健院麻醉科在国际顶级综合性期刊 Advanced Science 发表最新研究成果

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是全球第二大神经退行性疾病，在65岁以上人群中发病率超过1%。当患者出现震颤、运动迟缓、僵硬等典型症状时，大脑中超过一半的多巴胺能神经元已经发生了不可逆的死亡。长期以来，左旋多巴等药物是帕金森病治疗的“金标准”，但长期使用后产生的“开关现象”和异动症让许多患者陷入新的困境。

近日，国际顶级综合性期刊Advanced Science（中国科学院一区TOP，影响因子14.1）在线发表了深圳市妇幼保健院的最新研究成果。

研究团队开发了一套能够精准靶向纹状体直接通路神经元的神经调控工具包，在帕金森病小鼠模型中成功逆转运动障碍。这一发现为帕金森病的治疗开辟一条全新路径——不再仅仅依赖补充多巴胺，而是直接“唤醒”大脑自身的运动控制能力。

大脑基底神经节是调控运动的关键枢纽，其中的纹状体包含两类重要神经元：D1型多巴胺受体神经元（D1-MSN）构成“直接通路”，负责促进运动；D2型多巴胺受体神经元（D2-MSN）构成“间接通路”，负责抑制运动。

在帕金森病中，黑质多巴胺能神经元的退化导致D1-MSN活性被显著抑制，“运动油门”踩不下去。于是，精准激活D1-MSN的神经元活性，踩下“运动油门”，成为逆转帕金森症状的新思路。

研究团队首先对腺相关病毒（AAV）的衣壳蛋白进行定向进化筛选，成功获得AAV9R1和AAV9R4两种新型AAV变体。这两种变体经黑质网状部（SNr）注射后，能高效逆行转运至纹状体D1-MSN，且几乎不标记大脑皮层神经元，实现高度的靶向特异性。

在此基础上，研究团队进一步从人类基因组中筛选出纹状体特异高效的R9E1增强子。将AAV9R4衣壳与R9E1增强子联合使用，研究团队构建了一套无需转基因动物即可在野生型小鼠和非人灵长类中实现D1-MSN精准靶向的完整工具包。

值得一提的是，这套工具在食蟹猴的黑质注射后，同样高效标记了纹状体的D1-MSN。这为其未来的临床转化奠定重要基础。

研究团队结合AAV9R4-R9E1工具包及化学遗传学技术，精准激活D1-MSN，小鼠表现出明显的对侧旋转行为——这是直接通路被特异性激活的经典行为学标志。

更令人振奋的是，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病小鼠模型中，研究团队开发的新策略，成功改善帕金森病的核心运动症状。

研究团队还将该策略与经典抗帕金森药物左旋多巴（L-DOPA）进行头对头比较。结果显示，在为期两周的连续给药后，L-DOPA治疗组小鼠出现显著的异常不自主运动，与临床帕金森病患者的“异动症”表现相似；而接受新策略治疗的小鼠，几乎不出现异动症表现。

这意味着，精准靶向直接通路的神经调控策略，在取得与左旋多巴相当的治疗效果的同时，有望避免长期用药带来的严重副作用。

此外，研究还发现，AAV9R4与既往使用的AAV8R12无交叉中和抗体反应——在预先接受过AAV8R12的小鼠中，再次给予AAV8R12无法有效转导，而AAV9R4仍能实现高效转导D1-MSN。这为临床上存在的AAV8预存抗体患者提供重要的替代方案。

需要指出的是，目前这项研究仍处于动物实验阶段。但令人鼓舞的是，该工具包已在食蟹猴中验证了有效性。随着基因治疗载体技术的不断成熟和化学遗传学工具的持续优化，靶向特定神经环路的精准治疗正从理想走向现实。

本文所述研究发表于Advanced Science，深圳市妇幼保健院洪泽璇博士为第一作者、李元涛主任医师为共同通讯作者，深圳市妇幼保健院为第一单位。中国科学院深圳先进技术研究院和澳门大学联合培养博士张誉竞、北京大学第一医院张俊娇为共同第一作者，深圳先进院刘太安副研究员、北京大学第一医院姜玉武主任医师、浙江大学附属第二医院陈晔菲研究员为共同通讯作者。该工作还得到深圳先进院路中华研究员、深圳市儿童医院刘中杰主任医师、澳门大学袁振教授的重要指导和支持。

这篇论文是深圳市妇幼保健院麻醉科长期深耕科研结出的又一硕果：

一、人才培养显成效。第一作者洪泽璇博士是深圳市妇幼保健院麻醉科联合深圳先进院培养的优秀博士后，在学科带头人李元涛主任医师和合作导师路中华研究员的指导下迅速成长。

二、深度合作持续推进。此前，洪泽璇博士作为共同第一作者参与的研究发表于国际顶级期刊《细胞》（Cell），并入选“中国生命科学十大进展”；此次合作再发Advanced Science，充分体现团队在神经环路精准调控领域的持续创新能力。同时也为全麻作用机制研究以及脑机接口在麻醉学领域的应用打下良好基础。

三、项目立项创新高。近年来，科室团队连续获批国自然青年基金、博士后基金及省市联合基金等多个项目，科研实力稳步提升。

在院领导的关心和支持下，深圳市妇幼保健院麻醉科打造出学术成果、国家级科研立项、青年人才培养协同并进的学科发展新模式。科室将持续深挖科研临床转化路径，为医院高质量发展与妇幼健康公共服务建设注入专业动能。