在作为肿瘤领域最具影响力的国际学术年会之一——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，每年总有一些「革命性」药物能够一鸣惊人，赢得满堂喝彩。比如像被誉为「跨世纪进展」的 O 药（PD-1 单抗 Opdivo）以及 K 药（PD-1 单抗 Keytruda）。而今年强势打破肿瘤治疗「天花板」，赢得参会者起立喝彩的佼佼者，就是我们今天要介绍的主角——T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，曲妥珠单抗 Deruxtecan）。
T-DXd 的故事，还得从抗体偶联药物说起
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate），简称 ADC。ADC 由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 。我们将 ADC 比作导弹的话，毒性药物就是弹头，甚至是核弹头，主要由它摧毁癌细胞；抗体是导弹的制导系统，依靠它的特异性，药物被精准地带到肿瘤所在部位；而连接子则是导弹的弹体结构，负责把抗体和毒性药物连接在一起，结构稳定的连接子能携带更多的探头，提高抗癌效率，减少副作用。
和导弹一样，ADC 选定了目标便不会出错，对目标（癌细胞）实施的精准爆破不仅杀伤力巨大，更不会伤害到周围的无辜群众（正常细胞）一丝一毫。所以疗效好、副作用小的 ADC 自诞生之日起，便被寄予厚望，成为了抗癌药物研发的热门领域。T-DXd 经过更新换代，逐步成为了 ADC 中的佼佼者。
T-DXd 如何从众多药物中脱颖而出，博得喝彩
「超导杀伤」超能力
其实杀死肿瘤细胞是很容易的，但如果杀死肿瘤细胞的过程中，连累了较多正常细胞，可能肿瘤还没治好，病人就先不行了。所以肿瘤治疗的难点之一，就是将药物对正常细胞的伤害降至最低。经过升级，T-DXd 特殊的结构不仅保持了单抗药物的高特异性和小分子药物的高活性，而且 T-DXd 有了更为稳固的连接子，不容易「掉链子」。T-DXd 稳固的药物结构保证了杀肿瘤化疗药物准确到达肿瘤部位，不会在路途中解体和伤及无辜，能显著提高抗肿瘤效能和降低副作用。
给乳腺癌中 HER2 低表达的患者带去希望
HER2（人表皮生长因子受体-2）是一个对很多肿瘤细胞，包括一部分乳腺癌细胞生长很重要的蛋白。以往，根据肿瘤的 HER2 蛋白表达量，乳腺癌患者被简单分为「HER2 阳性」和「HER2 阴性」两大类，其中阳性患者占了约 20%，阴性占了约 80%。已有的多款靶向药，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等，它们对 HER2 阳性患者整体有效，但对 HER2 阴性和 HER2 低表达患者的疗效不佳。
但现在，不论 HER2 表达的高低，只要肿瘤表达了 HER2，都能被 T-DXd 灵敏地发现并攻击。在过去，HER2 低表达的癌症虽然存在 HER2 表达，但确无法从 HER2 靶向药物中获益，HER2 低表达人群的治疗需求一直未被满足。T-DXd 的出现给占乳腺癌 50% 的 HER2 低表达患者带去了希望。
突破前线疗法的「天花板」
今年，ASCO 指南更新了 HER 阳性乳腺癌患者的二线治疗方案：采用一线治疗期间或之后出现进展，医生可以采用 T-DXd 作为二线治疗药物。同时，T-DXd 已于美国和日本获批，将用于晚期 HER2 胃癌患者的后线治疗。而且已有临床数据证明，对比传统化疗，使用 T-DXd 的 HER2 低表达乳腺癌患者和胃癌晚期 HER2 阳性患者的治疗效果显著提升。
T-DXd 能突破前线疗法的「天花板」，首先得感谢 T-DXd 特殊的结构，让 T-DXd 能携带更多化疗药物，变得更快更强。其次得感谢偶联的药物 DXd，DXd 和临床常用化疗药物作用机制差异较大，能避免和前线疗法产生交叉耐药，效果更佳。
T-DXd 的治疗效果振奋人心，ADC 药物的特殊结构也给药物研发人员提供了新的思路：通过改变组合方式，或许能产生新的药物。ADC 由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 ，替换这三部份中的一个，或许能够较快地找到同样疗效好、副作用小的药物。 T-DXd 证明了抗体偶联药物的巨大潜力，也代表着人类和癌症抗争的决心。目前，T-DXd 用于其他癌种的临床试验正在进行中，相信在不久的未来 T-DXd 能带给我们更多的惊喜。
参考文献：
1、Sidaway P. T-DXd improves PFS versus T-DM1. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(5):283. doi:10.1038/s41571-022-00629-x
2、Sidaway P. T-DXd active in HER2-low disease. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):493. doi:10.1038/s41571-022-00663-9
3、Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251. doi:10.1056/NEJMoa2112431
4、Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33-46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0
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