复发/难治急性淋巴细胞白血病还有治愈希望吗？听听刘华颖医生的建议

经过早期韩剧的几轮洗礼，普通大众对「白血病」这一病种已不陌生。影视剧里出现的患病主角大多是成年女性、面色苍白、看上去娇弱无力。

事实上，白血病造成的贫血、出血、易感染，在临床上确实会表现出这些症状。白血病的发病机制和性别、年龄有关系吗？白血病的早期症状到底有哪些？白血病是否如影视剧里展现那样，还是不治之症？

在全国第 27 个肿瘤防治宣传周来临之际，高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院的刘华颖医生，从儿童急性淋巴细胞白血病的诊断、特别是结合复发难治急性淋巴细胞白血病的背景和数据上，向患者介绍该病的一些治疗方案，带大家以正确的态度对待白血病这一血液肿瘤病，做到科学治疗，甚至治愈。

儿童急性淋巴细胞白血病的概述

白血病是造血系统的恶性增生性疾病。其特点为造血组织中某一血细胞系统过度增生、进入血流并浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现。

在我国，儿童恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。其中急性白血病占绝大多数，约 97%，而慢性白血病约占 3%。

儿童白血病，尤其是急性淋巴白血病（ALL），已经成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。

急性淋巴细胞白血病一般简称为「急淋」，是急性白血病的一种类型，也是儿童最常见的恶性肿瘤之一，约占儿童癌症的 30%。18 岁以下的数据统计显示，每年新发急性淋巴细胞白血病患儿近 1.5 万人次。

儿童急性淋巴细胞白血病的诊断

目前急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗都具有规范性。首先通过形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学（MICM）等检查确诊，而后根据诊断信息进行规范化的分层方案治疗。

急性淋巴细胞白血病诊疗流程

根据检查结果可以将患者分为低危组、中危组和高危组，对应不同的危险分层，医生会给予不同的治疗方案。不同医院之间可能有不同的化疗方案，但总体来说并没有太大差别。经过这样的规范化诊疗后，患儿的总生存率通常能够达到 80% 以上，国外有报道达 90% 以上。

有一部分患者在经过前期的规范化治疗后，仍不能得到有效缓解，化疗效果不佳，称之为「难治性急性淋巴细胞白血病」。还有一部分患者在化疗过程中或化疗结束后出现复发，这两种类型的患者在临床治疗上相对棘手，需要临床医生特别关注，给予个体化方案治疗。

急性淋巴细胞白血病患者的噩梦——复发

根据 2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO）发表的最新数据，急性淋巴细胞白血病复发率约为 12%，其中 T 细胞型和 B 细胞型复发率分别为 11% 和 12%。不同表型的疾病复发形式不同。几乎一半的非婴儿 B-ALL 复发时间较晚（≥36 个月），不同时间段都是以骨髓复发为主；65% 的 T-ALL 复发较早（<18 个月），单独中枢复发和单独骨髓复发病例数相当。

初步临床分层：

分层最初将基于复发的时间和复发的部位∶

非常早期复发∶诊断后 18 个月内；

早期复发∶在 18 个月或以后但<36 个月的诊断；

晚期复发∶诊断后 36 个月或以后。

各项危险因素交叉影响患者预后，我们可以依据这些因素对复发患者进行危险分层。复发时间、复发部位、诊断时年龄<1 岁或>10 岁、初始白细胞>10 万、T 细胞表型都与较差预后有关。

复发患者的治疗

复发患者的治疗选择主要有正规的复发方案化疗、分子靶向药物治疗、CAR-T 治疗、造血干细胞移植（HSCT）等四个方面。对于标危和中危患者，规范的化疗方案即可得到较理想的治疗效果。对于高危患者，建议进行造血干细胞移植治疗。下面，我将重点介绍分子靶向药物治疗和 CAR-T 疗法。

分子靶向药物治疗

随着全基因组分析技术发展进步，我们不断的寻找白血病治疗的新靶点。目前费城染色体阳性（Ph+ALL）患儿使用伊马替尼和其他 ABL 激酶抑制剂治疗可以获得不错的疗效；NRAS 阳性的患儿，则可以考虑曲美替尼/考比替尼治疗。另外，CD20 抗体、CD52 抗体、CD22 抗体等的研究都在如火如荼的进行，国外已经上市了一些新型靶向药物。

CAR-T 治疗

CAR-T 疗法的全称是「嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法」，这是一种利用人体免疫细胞来治疗疾病的新型治疗方法。它具体做法是将 T 细胞从体内分选出来，在体外进行扩增，组成 T 细胞「大部队」，然后给每个 T 细胞都装上专门识别特定肿瘤细胞的武器——肿瘤相关抗原，再将这些 T 细胞输注回患者体内，让它们对肿瘤进行特异性攻击。

CAR-T 疗法目前的主要应用包括：

难治复发（包括移植后复发）的急性淋巴细胞白血病；

一线或二线治疗失败的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等；

难治复发的多发性骨髓瘤；急性髓性白血病等。

针对急性淋巴细胞白血病来说，目前针对 B 淋巴细胞的 CD19 和 CD22 靶点以及 T 淋巴细胞的 CD7 靶点都可以进行 CAR-T 治疗，但受到技术的限制，目前仅有部分医院能够开展。

CAR-T 治疗流程主要分为五步：

①分离：从病人身上分离免疫 T 细胞。

②修饰：用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活 T 细胞的嵌合抗体，也即制备 CAR-T 细胞。

③扩增：体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞。

④回输：把扩增好的 CAR-T 细胞回输到病人体内。

⑤监控：严密监护病人，监控 CRS 等并发症

目前经国内外研究发现，单纯 CAR-T 治疗复发率较高，因此我们建议高危患者在 CAR-T 治疗的基础上，桥接化疗或造血干细胞移植。

总结

总的来说，白血病现在已不是不治之症，不必谈病色变。儿童急性淋巴细胞白血病，通过化疗等常规疗法，治愈率可达到 80%，恢复正常的生活。但仍然有部分高危病人，以及需要我们医生不懈努力治疗那 20% 的病人，需要采取个体化的治疗方案。

比如，复发难治性急性淋巴细胞白血病患者，根据其复发部位，复发时间以及相应的检查，制定个体化治疗方案。对于适宜 CAR-T 治疗的患者应尽早分选淋巴细胞，CAR-T 治疗后选择合适的桥接治疗。

每例复发难治的急淋患者在具体的临床诊疗中，需要医生根据患者具体情况进行综合分析，给予个体化的治疗。

专家介绍

刘华颖，高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院副主任医师、实验室主任。

毕业于广州南方医科大学，是 2017 年「宋庆龄儿科医学奖」集体获得者。从事儿科临床、教学及科研工作 10 余年，曾先后赴美国洛杉矶希望之城癌症治疗中心、美国梅奥诊所进修学习。主持广东省科技计划项目 1 项，东莞市科技计划项目 1 项。

主要研究方向为儿童血液性疾病、免疫性疾病及造血干细胞移植，擅长于儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、地中海贫血的诊断与治疗，Car-T 细胞免疫治疗。

 

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封面图来源：站酷海洛