重磅：中国专家发文确定皮肤角蛋白代谢新基因

11 月 1 日，国际遗传学顶尖杂志 Nature Genetics 的 10 月刊以长文（Article）形式在线发表了北京大学第一医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组与清华大学谭旭课题组合作的研究成果，题为「Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility」。该研究在国际上首先确定了遗传性大疱性表皮松解症（EB）的一种新致病基因 KLHL24 及其全新发病机理。

同时，该研究发现 KLHL24 是皮肤结构分化形成及蛋白代谢稳态的重要调节基因，揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。国际审稿人对该论文做出了高度评价，认为是「该领域最为激动人心的工作，对于未来的研究影响深远」。论文责任作者为北大医院皮肤性病科杨勇及清华大学谭旭，北大医院林志淼、冯程，及清华大学李硕为共同第一作者。

图 1 为文章在国际遗传学顶尖杂志 Nature Genetics  上发表的部分截图

我们的皮肤并不是由角质形成细胞简单堆砌在一起的，而是由很多结构蛋白像钢筋筑成大楼一样把我们的细胞和细胞，以及细胞与真皮基质连接起来（如图 1）。当这些结构蛋白出现异常时，正如一栋钢架质量不好的大楼，遇到大风或者低强度地震便容易坍塌一样，轻度外力即能引发皮肤出现大疱或剥脱、糜烂。遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）就是因为基因缺陷，引起结构蛋白代谢异常而发病。

九十年代初科学家发现第一个导致该病的基因，迄今已有十八个致病基因陆续被发现。任何一个致病基因发生缺陷，都会导致一种亚型的 EB。本次杨勇、林志淼课题组和谭旭课题组合作发现的是该疾病的第十九个致病基因 KLHL24，或者可以说是第十九种 EB 亚型。

图 2 为皮肤结构蛋白

EB 患者从出生开始皮肤即如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也称「蝴蝶宝贝」。对正常皮肤来说耐受的轻微摩擦就会导致皮肤起水疱、出现伤口和其它并发症。有的「蝴蝶宝贝」儿童在手指皮肤破损时，没有把指头分开包扎，手指并在一起，由于皮肤修复过程中会倾向于最短途径，损伤破口的相邻手指会长在一起。在睡觉时，人类的手指处于自然弯曲状态，如不经干涉，手指便会蜷缩在一起，影响骨骼发育，造成完全残疾。

「蝴蝶宝贝」们每天都生活在皮肤损伤的剧痛中，因此也是公认的人类罕见病中最痛苦的疾病之一（如图 2）。他们的皮肤反复损伤将导致严重并发症，如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。本病具有很高的致残率及致死率，是皮肤科最严重的遗传病，且目前尚无安全有效的根治方法。

图 3 为 EB 患者的临床照片

作为国内最大的 EB 诊疗中心，北京大学第一医院皮肤性病科常规开展大量 EB 患者的基因分型和产前诊断工作。在这次发现第十九个 EB 致病基因的遗传学研究过程中，杨勇、林志淼课题组发现这种全新 EB 类型是由于泛素化连接酶编码基因 KLHL24 的起始密码子突变导致。

起始密码子突变导致 KLHL24 编码蛋白从下游第 29 个密码子开始翻译并丢失 N 端的 28 个氨基酸。通过与清华大学谭旭课题组合作研究发现，突变后 KLHL24 截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加稳定，从而导致大量正常的皮肤角蛋白 14 被 KLHL24 泛素化降解。

角蛋白 14 是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白，大量被降解后将导致表皮细胞连接功能减弱，皮肤脆性增加（如图 3）。换言之，课题组发现，因为基因缺陷而表达了一个异常的 KLHL24 截短蛋白，变成了破坏正常皮肤结构蛋白的「杀手」，「蝴蝶宝贝」本身生产的正常结构蛋白被这个「杀手」「杀死」了。

图 4 为 KLHL24 突变所致 EB 的发病机理示意图   汪慧君/供图

该研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究新领域。此外，将来对 KLHL24 蛋白进行改进，或有望用它来泛素化并降解异常结构的角蛋白，让正常的角蛋白发挥功能，从而治疗一些角蛋白缺陷的疾病，为角蛋白异常导致的疾病治疗开辟全新途径。

北京大学第一医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组长期致力于遗传性皮肤病致病基因、发病机理及治疗的研究，这是该课题组确定的第 7 种遗传性皮肤病的发病机制。。

图 5 为北京大学第一医院皮肤性病科杨勇、林志淼团队

北京大学第一医院皮肤性病科遗传组简介

北京大学第一医院皮肤性病科遗传组是在上世纪 90 年代由皮肤科学界德高望重的朱学骏教授创建的，后由现任小组主要研究者杨勇教授领导并发展壮大。

现遗传组有两名正式教职，正、副教授各一名，硕士、博士研究生及访问学者共 10 名。现有国家杰出青年 1 位，国家优秀青年 1 位，教育部新世纪人才 1 位，北京市科技新星 2 位，北京大学-清华大学生命联合中心临床研究员 1 位，高等院校青年英才 1 位。

遗传组曾在国际上首先确定原发性红斑肢痛症的致病基因及发病机理，迄今文章已被引用近 400 次，该成果被誉为国内遗传学界最重要发现之一。

本文由北京大学第一医院皮肤性病科、科研处撰写，党院办编辑整理，由北京大学第一医院微信公众号授权发布。