来源：高博医疗集团
病例实录
难治性血液病的诊疗，往往是一场充满挑战的临床攻坚。从疾病精准诊断、治疗方案选择，到严重并发症的处置与长期管理，每一次关键决策，都考验着临床医生的专业判断、实战经验与多学科协作能力。
为记录和分享这些宝贵的临床实践，高博医疗集团联合医学界推出「难治性血液病病例实录」系列专栏。 聚焦真实疑难病例，复盘诊疗过程中的关键抉择、临床思考与经验积累，与业界同道共同探讨复杂疾病的诊疗路径，为临床实践提供借鉴，也让更多患者看到医学探索带来的希望。
高博上海闸新医院/上海力泉医院长期深耕血液病诊疗领域。面对复杂疑难病例，王椿教授团队在临床实践中不断探索、积累经验，并将这些经历转化为值得分享的医学思考。 透过一例例真实病例，记录诊疗过程中的挑战与突破，呈现关键决策背后的专业判断与医者坚守。
病例引入
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）经 R-CHOP 为基础的治疗，约 60%～70% 可长期生存；但初诊即高危、一线治疗后早期进展者预后仍差。复发难治 DLBCL 经铂类挽救化疗有效后行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（auto-SCT），是确立多年的根治性路径 [1]，但原发难治患者经此路径后的 3 年无进展生存率仅约 30%～40%。原发胃肠道 DLBCL 因解剖位置特殊，治疗中易出血、穿孔，一旦一线失败，挽救与移植的决策尤具挑战。
本文分享一例 28 岁男性、初诊即Ⅳ期 B 组、IPI 4 分、non-GCB 亚型、Ki-67 100% 的胃肠道 DLBCL。他先后经历「多次活检才定性、一线 2 周期即进展、化疗中突发肠穿孔、重度粒细胞缺乏、移植前再现结外新病灶」，经我院积极治疗后最终获持续缓解。截至目前已无病生存五年。下文按时间顺序，把每个岔口的两难与抉择就地展开。
01初诊迷雾（2020 年中）诊断未明，能否先化疗？
患者确诊时 28 岁，无基础病、无肿瘤家族史。2020 年初起无诱因脐周隐痛、大便次数增多，对症治疗无效；到 6 月每日排便 7～8 次、呈喷射状，伴腹围进行性增大，外院按「不完全性肠梗阻」处理。7 月初肠镜见回盲部占位，但病理为坏死及肉芽组织、仅见少量异型上皮样细胞，定性困难。小肠 CT 与 PET-CT 提示升结肠占位伴肠套叠、多组淋巴结肿大，淋巴瘤可能性大。
7 月 24 日，外院会诊既往回盲部病理曾考虑「肠道 NK/T 细胞淋巴瘤」。当时患者肠梗阻持续加重、一般状况恶化，临床高度提示侵袭性淋巴瘤（LDH 679 U/L、B 症状、影像典型），于 7 月 25 日先予 P-GemOX 方案（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）治疗。化疗后腹胀缓解、排便恢复。
7 月 26 日，肝曲肿块病理回报：镜下大片坏死间见异型淋巴细胞，结合免疫组化（CD20、CD79a、PAX-5、Bcl-6、MUM-1 均弥漫强阳性，CD10 部分阳性，Ki-67 100%）及加做 IgH 重排阳性，确诊为弥漫大 B 细胞淋巴瘤，按 Hans 法归为 non-GCB 亚型 [2,3]。因标本条件及当时诊疗路径限制，未行 MYC/BCL2/BCL6 FISH 及 EBER 原位杂交检测。
回盲部活检曾疑 NK/T、肝曲才确诊 DLBCL，临床一度不除外「组合型淋巴瘤」。骨髓示 3% 异常淋巴细胞、外周血异常淋巴细胞占 7%，流式示克隆性 B 细胞，LDH 显著升高，伴盗汗、消瘦——最终诊断为 DLBCL（non-GCB），Ⅳ期 B 组，IPI 4 分。外院确诊后转 R-CHOP 为基础的方案一线治疗：利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体多柔比星+长春地辛+甲泼尼龙。
02一线进展（2020 年 10 月）加量硬撑，还是尽早挽救？
一线治疗约 3 个月后，复查增强 CT 示升结肠占位及腹盆腔、腹膜后淋巴结较前明显进展，并出现多浆膜腔积液——一线治疗 2 个周期后不久即出现快速进展，提示高度原发难治。
原发难治 DLBCL 治疗难度陡然增大。患者辗转来到我院。我们团队判断：Ki-67 100%、IPI 4 分、骨髓受累，继续一线获益概率低，遂于 2020 年 10 月底 行 RZL-ESHAP 挽救方案。
与经典的 R-ESHAP 不同，本方案在原有骨架上联用了两种针对 non-GCB 生物学特征的「靶向」药物：BTK 抑制剂泽布替尼 160 mg bid 持续口服，联合免疫调节剂来那度胺 10～20 mg/d，10～14 天，再叠加利妥昔单抗、顺铂、依托泊苷、甲强龙与阿糖胞苷——即「泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗+化疗」的强化方案 [4]。
挽救过程并不轻松： 白细胞最低 0.77×109/L、血小板最低 2×109/L，10 月底起发热并疑似血流感染，先后升级为美罗培南、万古霉素抗感染治疗；同时检出细小病毒 B19 感染、Hb 一度降至 64 g/L，经静脉丙种球蛋白、成分血及升血细胞支持后逐步恢复。11 月中旬骨穿示 MRD 阴性，并完成第 1 次外周血干细胞采集，获得 CD34+1.90×106/kg。
03危局（2020 年 12 月）血小板极低，穿孔要不要马上开刀？
干细胞采集后不久，患者突发右上腹刺痛。12 月初复查 CT 示腹腔游离气体、考虑结肠穿孔。
这是本例最紧张的两难： 发现穿孔时血小板仍低、无弥漫性腹膜炎，生命体征平稳；若立即急诊手术，血小板极低、刚经历重度骨髓抑制，出血与感染风险极高；反之保守治疗，则要承担穿孔后弥漫性腹膜炎、脓毒症的风险。
团队权衡后选择了「先稳定、后择期」： 禁食禁水、肠外营养（三升袋）支持，密切监测腹部体征，并复查 CT 观察腹腔游离气体吸收情况 [5]，等待血象恢复。待白细胞回升至 7.73×10⁹/L、血小板回升至 155×10⁹/L 后，于 12 月中旬择期行右半结肠切除术。术中冰冻病理再次提示「（右半结肠）隆起型腺癌？NK/T 细胞淋巴瘤？」。这已是第三次诊断波折（回盲部活检→外院会诊 NK/T→肝曲确诊 DLBCL→术中冰冻又疑腺癌）；术后结合最终病理与临床，仍归于 DLBCL。
这条经验的边界必须讲清： 本例能保守，是因为血流动力学稳定、穿孔局限、无腹膜炎、血象可预期恢复；一旦穿孔合并弥漫性腹膜炎、腹膜刺激征、血流动力学不稳定或脓毒症、或保守中病情恶化，即为急诊手术指征，不能把所有影像学穿孔一律视为可保守治疗。
04再生波折（2021 年初）移植前冒出新病灶，还做不做移植？
术后 2021 年 1 月再予 1 周期 RZL-ESHAP，1 月底完成第 2 次干细胞采集，获得 CD34+细胞数 4.68×106/kg；2 月初再做 1 周期巩固。
然而 3 月初 PET-CT 又发现新问题： 头长肌、双侧颞肌及咬肌 FDG 代谢异常增高，高度提示结外肌群淋巴瘤浸润。
又一个岔口：移植前刚冒出新病灶，还做不做自体移植？ 我们团队没有放弃，而是追加 1 周期 RZL-ESHAP 进一步降负荷，复查评估达 CR 后，再于 3 月底启动 BEAM 预处理（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑），4 月上旬回输自体外周血干细胞。两次采集合计回输有核细胞 25.2×108/kg、CD34+ 6.58×106/kg，移植后+11 天粒系植入。围移植期予抗感染、黏膜炎管理，并用熊去氧胆酸预防 VOD、米卡芬净抗真菌、异烟肼预防结核、恩替卡韦预防乙肝再激活，后顺利恢复出院。
05移植后评估（2021 年 7 月）CR 之后还要不要治？
移植后约 3 个月首次 PET-CT 评估示腹膜后、肠系膜多发小淋巴结代谢增高，报 Deauville 3 分。按 Lugano 标准，Deauville 1～3 分符合完全代谢缓解（CR） [6]。
那么，CR 之后还要不要治？ 患者肠系膜小淋巴结病灶邻近肠壁，放疗受限；且利妥昔单抗已在一线、挽救、移植前多线暴露。团队不把它当「残留病灶」处理，而是在 CR 状态下启动高危强化维持：2021 年 7 月起予聚乙二醇干扰素α-2b 180 μg 皮下注射，从每周 1 次逐步拉长至每 3 个月 1 次。
需要指出：DLBCL 自体移植后干扰素维持并非标准路径，基于干扰素在淋巴瘤中的免疫调节作用，本例系基于极高危特征、放疗受限与多线利妥昔单抗暴露的个体化探索，而非指南推荐方案。
06治疗结局（随访至 2026 年 8 月）维持 4 年，停药后仍 CR
随访截至 2026 年 8 月，患者自 2021 年 4 月移植后无病生存已逾 5 年 4 个月。历次 PET-CT 评估：
→2021 年 7 月 Deauville 3 分（Lugano 标准属 CR）
→2022 年 1 月 CR→2022 年 7 月 CR
→2023 年 1 月 CR→2023 年 9 月 CR
→2024 年 5 月 CR→2025 年 8 月 CR
→2026 年 8 月持续 CR/CMR
本次入院（2026 年 8 月）复查 PET-CT 提示残余结肠条片状代谢增高影，考虑生理性摄取；多发小淋巴结影，考虑反应性增生。
干扰素自 2021 年 7 月起、至 2025 年 8 月停用，维持约 4 年；停药后随访 1 年余，PET-CT 仍持续 CR/CMR，未见复发。患者体重由移植时约 66.6 kg 恢复并增至 86 kg，饮食、睡眠、二便正常，一般状况良好；继续予恩替卡韦预防乙肝病毒再激活，并长期随访，无复发、继发肿瘤及心脏、内分泌等远期不良反应。
讨论
1、原发难治背景下，自体移植仍是当时合理的根治性选择
本例一线 2 周期即进展、Ki-67 100%、non-GCB、IPI 4 分、骨髓受累，属原发难治、高危 DLBCL。历史上，铂类挽救化疗有效者行大剂量化疗联合 auto-SCT，由 PARMA 随机研究确立为复发难治 DLBCL 的标准路径 [1]；但原发难治患者经此路径后的长期预后仍差，3 年无进展生存率仅约 30%～40%。本例在此背景下获得逾 5 年持续缓解，属于较好结局。
需要放在时代背景中审视：本例诊断与治疗集中在 2020-2021 年，当时二线 CAR-T 尚未确立为标准治疗，且商业化 CAR-T 价格昂贵，患者接受程度有限。近年来 ZUMA-7[7]、TRANSFORM[8] 等Ⅲ期研究证实，二线直接应用 CD19 CAR-T（axi-cel、liso-cel）较「挽救化疗+auto-SCT」显著改善早期复发/难治大 B 细胞淋巴瘤的无事件生存（EFS），正在改写二线格局。若在当下，此类原发难治、早期进展患者可能直接选择二线 CAR-T；但在本例治疗年代与可及性条件下，「分子分层挽救降负荷→auto-SCT」是合理且可行的根治性路径，其长期成功也说明：在选择得当、且能在移植前获得 MRD 阴性的患者中，该路径仍可实现长期疾病控制。
2、RZL-ESHAP：以 non-GCB 生物学为导向的挽救设计
DLBCL 按细胞起源分为 GCB 与 non-GCB（ABC 样）两类，后者预后较差，且在很大程度上依赖 BCR 信号及 NF-κB 通路的持续活化 [2,3]。本例按 Hans 法归为 non-GCB，方案设计即围绕这一生物学特征展开：泽布替尼为 BTK 抑制剂，可阻断 BCR 下游 BTK 信号，对 ABC/non-GCB 来源、BCR 通路驱动的肿瘤有理论依据；来那度胺为免疫调节剂，既通过 Cereblon 相关途径抑制 NF-κB、直接抗增殖，又降解 Ikaros/Aiolos、增强 NK 细胞与 T 细胞活性、重塑肿瘤免疫微环境。两者与经典挽救骨架 R-ESHAP 联用，形成「BTK 靶向＋免疫调节＋CD20 靶向+细胞毒」的多重机制组合。
来那度胺在 non-GCB/ABC 亚型中的价值已有前期证据：Nowakowski 等报告 R2-CHOP（R-CHOP 联合来那度胺）可克服 non-GCB 亚型 R-CHOP 治疗的不良预后 [9]。本例在挽救阶段即按 non-GCB 生物学选择「泽布替尼＋来那度胺＋R-ESHAP」，最终获得 MRD 阴性并桥接移植，是「分子分层指导挽救治疗」的一次实践；其代价是重度骨髓抑制与感染，需要强有力的支持治疗兜底。
3、粒缺期外科急症：个体化判断，而非一刀切
化疗后粒细胞缺乏期出现外科急腹症，是血液科临床处理中的难点之一。本例发现穿孔时血小板极低，但无弥漫性腹膜炎表现，血流动力学稳定。团队综合患者当时的腹部体征、影像学表现、血象及感染风险，经动态评估后选择禁食、肠外营养、密切监测，并待血象恢复后择期手术，最终顺利完成治疗。
这一策略具有明确的病例特异性，其前提在于患者当时总体情况相对稳定，并能够在严密监测下持续评估病情变化。对于化疗期间发生胃肠道穿孔的患者，是否需要急诊手术以及手术时机，应结合腹膜炎表现、生命体征、感染及脓毒症风险、血象和影像学变化等因素综合判断；如病情进展或出现明显临床恶化，则需及时由外科等多学科团队重新评估干预时机。影像学发现游离气体是重要警示信号，但具体处置仍需结合患者整体临床情况综合判断。同时该例患者也奠定了我院后续肠道淋巴瘤的治疗常规。对于肠道累及的淋巴瘤患者在早期治疗期间，予以全流质饮食，减少肠道穿孔，以及不幸穿孔后外科急诊处理的风险。
4、Deauville 3 分的判读与干扰素维持的定位
按 Lugano 标准，PET-CT 疗效评估中 Deauville 1～3 分均属代谢缓解（CR），不应把 3 分等同于「残留活性」而必然追加治疗 [6]。本例移植后 Deauville 3 分，团队并未据此追加化疗，而是结合临床风险与治疗可及性决定后续策略。
需要诚实指出：DLBCL 自体移植后的维持治疗并非普遍标准，系统综述提示，部分移植后免疫靶向维持策略可能改善无进展生存，但尚未显示总生存获益 [10]。本例选择聚乙二醇干扰素α-2b 维持，基于三点个体化理由： 其一，患者复发基线风险极高（Ki-67 100%、non-GCB、一线早进展、多结外受累）；其二，病灶邻近肠壁，不适合局部放疗；其三，利妥昔单抗已在一线、挽救、移植前多线暴露，继续加用的边际获益有限。聚乙二醇干扰素α可通过增强 NK 细胞活性、促进抗原呈递及直接抗增殖发挥免疫调节作用，在此可理解为「CR 状态下的免疫巩固」，与近年探索的移植后免疫检查点维持思路同属一个方向。本例维持约 4 年、停药后仍持续 CMR，为这一非标准探索提供了真实世界证据；但证据等级有限，不能外推为常规推荐。
专家点评
王椿 教授
主任医师，高博上海闸新医院/上海力泉医院学科带头人、医疗院长
这是一例前期诊断波折、具有高危生物学特征的难治性 DLBCL。治疗过程中多次面临治疗决策的挑战：分子分层指导下的挽救方案选择、大剂量化疗联合自体造血干细胞挽救的时机把握、以及移植后干扰素免疫维持的个体化探索——多个关键节点的临床考量和最终决策，在这位患者的治疗上获得了成功。
对于病变部位累及肠道的淋巴瘤，治疗过程中消化道穿孔风险高，需要引起重视，应加强全流质饮食的宣教。本病例在急腹症期间的处理和手术时机的判断，体现出主管医生丰富的临床经验。
近年来，CD19 CAR-T、CD3/CD20 双特异性抗体等新型治疗药物相继进入复发/难治 DLBCL 的治疗体系，靶向 CD19 的 ADC 药物也在临床研究中推进，进一步提高了临床治愈率。然而，原发难治、早期复发患者的长期无病生存仍不足 30%，这部分患者仍是当前治疗模式下亟待突破的难点。 本病例的成功，也折射出生物学分层指导、临床严密的动态评估、多学科紧密协作、个体化治疗探索的重要性。
邵珊 医生
副主任医师，医学博士，高博上海闸新医院医疗组长
这是一例高危 IV 期、一线化疗耐药的难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤病例。在 CAR-T 治疗可及性有限的时代背景下，我们为他量身制定了 RZL-ESHAP 二线化疗方案，并预判性地给予全流质饮食，使他虽经历消化道穿孔，仍平稳度过了粒缺期。 后续，他顺利完成自体移植。术后针对其复发风险极高、腹膜后小淋巴结活性轻度增高的情况，予以长效干扰素维持治疗，使该 患者最终获得长期 CR 及无病生存。
CAR-T 治疗的出现和越来越广泛应用，改变了难治性 B 细胞淋巴瘤的治疗格局。但是在 CAR-T 应用受限或不可及的情况下，RZL-ESHAP 二线挽救及 auto-SCT 仍为很多患者提供了治愈的希望。当然，治疗过程中并发症的及时正确处理及高危患者移植后的维持治疗，仍是临床医生需要密切关注的问题。
医学提供治愈的可能 。重获新生后，这位考取了博士，继续深造，将来也能在自己的专业领域帮助更多人。 疾病只是人生中的一段小插曲，跨过这一步，人生依旧可以璀璨。祝愿他前路皆坦荡，也愿所有患友从中汲取力量，科学治疗，永不放弃！
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