儿童重型再生障碍性贫血早期异基因造血干细胞移植术后混合嵌合危险因素及预后分析

来源：《临床儿科杂志》

作者：陈公豪 买钰淼 景沼贺 赵琳朝 牛宏运 邱思敏 刘 健

作者单位：郑州大学第一附属医院儿科

基金项目：郑州大学青年教师基础研究培育基金

通信作者：刘健 电子信箱：93624638@qq.com

推荐引用格式：

陈公豪, 买钰淼, 景沼贺, 等. 儿童重型再生障碍性贫血早期异基因造血干细胞移植术后混合嵌合危险因素及预后分析 [J]. 临床儿科杂志, 2026,44(9):795-804. DOI：10.12372/jcp.2026. 25e1697.

CHEN Gonghao, MAI Yumiao, JING Zhaohe, et al. Risk factors and prognosis of mixed chimerism after early allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia in children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(9): 795-804. DOI：10.12372/jcp. 2026.25e1697.

摘要

目的 移植后的嵌合状态是影响患儿生存的重要因素。本研究旨在探讨儿童重型再生障碍性贫血（SAA）病程早期行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生混合嵌合（MC）的危险因素，并分析不同嵌合状态对预后的影响。方法 回顾性分析 2015 年 12 月至 2022 年 6 月接受 allo-HSCT 的 94 例 SAA 患儿的临床资料。根据移植后嵌合情况将患儿分为混合嵌合（MC）组和供者嵌合（DC）组。采用二分类 logistic 回归分析 MC 相关影响因素，由 R 软件绘制 Kaplan-Meier 生存曲线，使用 Log-rank 检验进行组间总体生存（OS）率比较。采用竞争风险模型计算并比较两组间移植物抗宿主病（GVHD）的累积发生率。结果 94 例 SAA 患儿中，男 56 例（59.6%）、女 38 例（40.4%），中位年龄 9.4（6.5～12.6）岁。移植后共 18 例出现 MC（19.1%），其中 2 例患儿出现 2 次 MC。环磷酰胺（CTX）+ 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预处理方案组 MC 发生率最高（3/5，60.0%）。多因素分析显示，移植前铁蛋白水平 ≥ 1000ng/L 是发生 MC 的独立危险因素（OR= 25.49，95%CI：3.84～169.33）；而与 CTX+ATG 相比，氟达拉滨+CTX+ATG 预处理方案是发生 MC 的独立保护因素（OR= 0.02，95%CI：0.00～0.46）。共 46 例患儿（48.9%）发生急性 GVHD，DC 组 38 例，MC 组 8 例，MC 和 DC 两组间急性 GVHD 和慢性 GVHD 的累积发生率差异无统计学意义（P>0.05）。生存分析显示 MC 组与 DC 组的 5 年 OS 率差异无统计学意义（83.3%±8.8% 对 80.3%±4.6%，P= 0.733）。结论 CTX+ATG 预处理方案及移植前高铁蛋白水平增加了儿童 SAA 早期移植后发生 MC 的风险，移植后不同嵌合状态患儿的生存结局差异并不显著。

关键词

异基因造血干细胞移植；重型再生障碍性贫血； 混合嵌合；儿童

引言

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种危及生命的骨髓衰竭性疾病，以骨髓增生减低和全血细胞减少为主要特征，临床主要表现为贫血、出血、感染等症状。AA 的发病机制复杂多样，近年来研究表明，异常活化及功能亢进的 T 淋巴细胞浸润破坏造血干细胞和骨髓微环境以及释放大量造血抑制因子，此为 AA 发病的主要因素 [1-2]。AA 可分为先天性和获得性，本文主要讨论获得性 AA。根据 AA 的严重程度可以分为重型 AA（severe aplastic anemia，SAA）和非重型 AA（non-severe aplastic anemia，NSAA）。SAA 患儿常因重症感染及致死性出血等并发症危及生命，因此早期积极治疗至关重要。目前，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）及免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）是 SAA 的主要治疗方法 [3]。同胞全相合供者（matched sibling donor，MSD）的 allo-HSCT 是儿童 SAA 患者的首选治疗方案，而其他可替代供者 [如无关全相合供者（matched unrelated donor，MUD）、无关不全相合供者（mismatched unrelated donor，MMUD）以及单倍体供者（haploidentical donor，HID）] 的 allo-HSCT 在 IST 失败后也可作为替代治疗的方案选择 [4-6]。随着预处理方案的改进以及对移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的预防，SAA 患者在进行造血干细胞移植（HSCT）后的生存率逐步提高，有研究表明缩短确诊至 HSCT 的时间有利于提高患者的总体生存（overall survival，OS）率 [7-8]。

嵌合状态是指 allo-HSCT 后由于供者造血干细胞植入，受者体内供受者来源细胞共存的状态 [9]。根据供受者细胞比例，嵌合状态可分为供者细胞比例 ≥ 95% 的供者嵌合（donor chimerism，DC）和 5%～95% 的混合嵌合（mixed chimerism，MC），嵌合率＜5% 时则考虑植入失败（graft failure，GF）。移植后患儿的 MC 或 GF 状态是影响其生存的重要因素。在非恶性血液系统肿瘤患儿行 HSCT 后，稳定的 MC 状态足以改善造血、恢复免疫功能以及治疗原发病 [10]。但当患儿 MC 状态发生动态变化时，即出现供者细胞水平进行性下降和/或伴有血细胞减少，提示患儿存在移植失败及疾病复发的高风险 [11]。

目前对于 SAA 早期行 allo-HSCT（确诊至移植时间间隔 ≤ 6 个月）后 MC 的危险因素尚不明确，特别是在儿童 SAA 患者中，仍需更多研究以进一步探索。因此，本研究回顾性收集了 2015 年 12 月至 2022 年 6 月于本院行 allo-HSCT 的 SAA 患儿的临床资料，分析 SAA 患儿早期移植后的嵌合情况、预后及 MC 相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析 2015 年 12 月至 2022 年 6 月于郑州大学第一附属医院儿科行 allo-HSCT 的 SAA 患儿的临床资料。纳入标准：①移植时年龄 ≤ 18 岁；②确诊为 SAA；③首次行 allo-HSCT 且确诊至移植时间间隔 ≤ 6 个月；④病历及随访资料完整。排除标准：①先天性 AA；②先天性骨髓衰竭性疾病 [如先天性角化不良、范科尼贫血等疾病，综合患儿临床表现、家族史、必要的检查（染色体断裂试验、端粒长度检测及先天性骨髓衰竭性疾病相关基因检测等）[12]；③阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆试验阳性；④移植前预处理期间及移植后植入前死亡的患儿。

1.2 方法

1.2.1 SAA 诊断标准 参照《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议（2014 年版）》[13] 进行诊断，①骨髓有核细胞增生程度为 25%～50%，残存造血细胞<30% 或有核细胞增生程度<25%；②外周血象应符合不少于两项：中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，网织红细胞绝对值<20×109/L，血小板计数<20×109/L。

1.2.2 预处理方案 具体预处理方案选择及药物应用剂量参考《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识》[14]，根据移植类型及患儿的具体情况有所调整。5 例患儿（其中 2 例 MUD、3 例 MSD）接受环磷酰胺（CTX）+ 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案 ：CTX 200 mg·kg-1+ATG 10～12 mg·kg-1，上述总剂量应用时间为－5d～－2d。42 例患儿（其中 19 例 HID、11 例 MSD、12 例 MUD/MMUD）接受 FCA±全身照射（TBI）方案：CTX 120～160 mg·kg-1+氟达拉滨（fludarabine，Flu）120 mg·m-2+ATG 10～12 mg·kg-1±TBI 2～3 Gy，上述总剂量应用时间为－5 d～－2d。32 例患儿（其中 16 例 HID、11 例 MSD、5 例 MUD/MMUD）接受白消安（BU）+CTX+Flu+ATG±TBI 方案：BU 3.2～4.8 mg·kg-1·d-1（－7d～－6d）+CTX 25～30 mg·kg-1·d-1（－6d～－3d）+Flu 30～40 mg·m-2·d-1（－10 d～－7d）+ATG 2.5 mg·kg-1·d-1（－5d～－2d）±TBI 2～3 Gy。15 例患儿（其中 14 例 HID、1 例 MSD）接受 BUCY+ATG 方案 ：BU 3.2 mg·kg-1·d-1（－7d～－6d）+CTX 40 mg·kg-1·d-1（－5d～－2d）+ATG 2.5 mg·kg-1·d-1（－5d～－2d）。

1.2.3 造血干细胞采集及回输 在造血干细胞采集前 5 天，给予供者皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）5～10 μg·kg-1·d-1 动员造血干细胞，其间每日复查血常规以及外周血细胞形态观察动员情况并调整剂量。第 5 天在无菌手术室中采集骨髓（bone marrow，BM），ABO 血型主要不合或主、次均不合时，采集的 BM 样本使用 6% 的羟乙基淀粉去除红细胞，取富含造血干细胞的上层血浆回输。第 6～7 天应用血细胞分离机进行外周血干细胞（peripheral blood stemcells，PBSCs）采集，并通过流式细胞仪对样本进行计数，确保采集并输注到受者体内的细胞数满足单个核细胞（mononuclear cell，MNC）（8～10）×108/kg，CD34+细胞（4～6）×106/kg。

1.2.4 移植物抗宿主病预防及诊断 所有移植患者均采用环孢素 A（CsA）+ 短程甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）方案预防 GVHD，对于单倍体和无关供者 HSCT 加用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）。于预处理开始时静脉滴注 CsA，起始剂量为 3～5 mg·kg-1·d-1，维持谷浓度为 150～250 μg/L，胃肠道功能恢复后改口服，移植后 1 年减停。短程 MTX 静脉应用时间为移植后+1d（15 mg·m-2）、+3d（10 mg·m-2）、+6d（10 mg·m-2）、+11d（10 mg·m-2），应用后辅以亚叶酸钙解救。MMF 剂量为 30 mg·kg-1·d-1，从预处理开始口服至移植后+30d。急性 GVHD（aGVHD）以及慢性 GVHD（cGVHD）诊断主要参照改良的 aGVHD Glucksberg 分级标准及 2014 年美国国家卫生研究院共识中的 cGVHD 诊断标准 [15-17]。

1.2.5 嵌合状态的定义、监测及干预 嵌合分析主要通过短串联重复序列-聚合酶链式反应（short tandem repeat-polymerasechain reaction，STR-PCR）技术监测 [10]。通过 STR-PCR 和毛细管电泳片段分析对 15 个基因位点（D19S433、D5S818、D21S11、D18S51、D6S1043、D3S1358、D13S317、D7S820、D16S539、CSF1PO、vWA、D8S1179、D12S391、D2S1338、FGA）和 1 个性别位点 AMEL 基因型进行检测，根据位点峰面积计算供者细胞百分比。供受者性别不同时可选择荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）方法检测。检测样本为患儿移植后各监测时间点的 2 mL 骨髓样本或 5 mL 外周血样本。嵌合状态监测时间点为移植后 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月及之后每年检测 1 次，并根据血象及嵌合波动及时调整。根据供者细胞比例，嵌合状态可分为供者来源细胞比例 ≥ 95% 的 DC 和 5%～95% 的 MC。移植后+28d 内中性粒细胞未植入被认为是原发性 GF，既往植入成功的患儿出现嵌合率<5% 时则被认为是继发性 GF。MC 的干预措施主要包括调节免疫抑制剂、二次移植以及供者干细胞输注（donor stem cell infusion，DSI）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）输注等细胞治疗 [18-19]。血细胞减少定义为一系或多系血细胞持续性减少（中性粒细胞绝对值<0.5×109/L，血小板计数<20×109/L，血红蛋白<60 g/L），且需 G-CSF 治疗或成分输血 [20]。对于移植后 MC 伴有血细胞减少的患儿，给予应用 G-CSF 及输注悬浮红细胞或机采血小板等对症支持治疗。

1.2.6 移植后植入标准 中性粒细胞植入定义为 HSCT 后连续 3 天中性粒细胞绝对值 ≥ 0.5×109/L，血小板植入定义为在脱离血小板输注情况下连续 7 天血小板计数 ≥ 20×109/L[21]。

1.2.7 生存随访 随访方式包括查阅医院门诊和住院电子病历以及电话随访，随访截止时间为 2024 年 6 月 30 日。OS 定义为从造血干细胞回输日至死亡或随访截止时间 [8]。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 27.0 统计软件和 R 软件（4.3.2）进行数据处理。计量资料符合正态分布的以 x±s 表示，两组间比较采用两独立样本 t 检验；非正态分布的以 M（P25～P75）表示，两组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。计数资料以 n（%）表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 精确概率法检验。应用二分类 logistic 回归分析探索 MC 相关危险因素。Kaplan-Meier 生存曲线由 R 软件绘制，使用 Log-rank 检验进行组间 OS 率比较。通过 R 软件计算限制平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）。GVHD 的累积发生率（cumulative incidence，CI）采用竞争风险模型进行分析，死亡作为竞争事件。以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入 172 例 SAA 患儿，排除 78 例（其中死亡 17 例、先天性 AA 2 例、失访 3 例、确诊到移植时间间隔＞6 个月 56 例）。最终纳入分析 94 例患儿，中位年龄 9.4（6.5～12.6）岁，中位病程 2（1～3）个月，男性 56 例（59.6%），其中 DC 组 76 例（80.9%）、MC 组 18 例（19.1%）。36 例（38.3%）患儿移植前铁蛋白水平 ≥ 1000 ng/L。CTX+ATG 预处理方案组 MC 发生率最高（3/5，60.0%），其次为 BUCY+ATG 方案组（4/15，26.7%）、BU+Flu+CTX+ATG±TBI 方案组（8/32，25.0%）、FCA±TBI 方案组（3/42，7.1%）。DC 组和 MC 组患儿间移植前铁蛋白水平、ABO 血型匹配、预处理方案分布差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 1。

2.2 嵌合状况及 MC 干预

在所有患儿中，移植后出现 MC 的患儿共 18 例（19.1%），其中 2 例患儿出现 2 次 MC，2 例患儿发生 GF（1 例原发性 GF，1 例继发性 GF）。HSCT 后<3 个月发生 MC 有 10 例次，3～6 个月有 3 例次，7～12 个月有 3 例次，>12 个月有 4 例次。MC 合并血细胞减少有 6 例次（5 例次发生于移植后<3 个月，1 例次发生于移植后 3～6 个月），其中 3 例次的最低嵌合度＜90%；而血象正常的 14 例次 MC 中，最低嵌合度波动于 74.95%～94.77%，仅 2 例次的最低嵌合度＜90%。

MC 合并血细胞减少的 6 例次中，1 例次经过二次移植后恢复 DC，4 例次增加免疫抑制剂用量（1 例次恢复 DC，2 例次短期内死亡，1 例次接受二次移植后恢复 DC），1 例次通过增加免疫抑制剂用量联合细胞输注后恢复 DC；血象正常的 14 例次 MC 中，5 例次观察、6 例次增加免疫抑制剂用量、1 例次减少免疫抑制剂用量、1 例次增加免疫抑制用量联合细胞输注、1 例次细胞输注，均恢复 DC。

2.3 混合嵌合影响因素分析

将单因素分析中 P＜0.05 的因素（移植前铁蛋白水平、ABO 血型匹配、预处理方案）纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示移植前铁蛋白水平 ≥ 1000ng/L 是发生 MC 的独立危险因素（OR= 25.49，95%CI：3.84～169.33），而 FCA±TBI 的预处理方案是发生 MC 的独立保护因素（OR= 0.02，95%CI：0.00～0.46）。见表 2。

2.4 移植物抗宿主病情况分析

在 94 例患儿中共有 46 例发生 aGVHD，其中 DC 组 38 例、MC 组 8 例。通过竞争风险模型分析，发现 MC 组 aGVHD 的累积发生率为 44.4%（95%CI：20.5%～68.3%），略低于 DC 组的 50.0%（95%CI：38.6%～61.4%），差异无统计学意义（χ2 = 0.29，P= 0.590）。MC 组Ⅱ～Ⅳ度 aGVHD 的累积发生率为 27.8%（95%CI：6.4%～49.2%），低于 DC 组的 42.1%（95%CI：30.9%～53.3%），差异无统计学意义（χ2 = 1.39，P= 0.239）。DC 组 cGVHD 的累积发生率为 18.4%（95%CI：9.9%～26.9%），略低于 MC 组的 22.2%（95%CI：2.3%～42.1%），差异无统计学意义（χ2 = 0.10，P= 0.752）。

2.5 生存分析

所有患儿的中位随访时间为 62.7（28.2～140.0）个月，76 例（80.9%）存活，18 例（19.1%）死亡。DC 组患儿中有 15 例死亡，中位死亡时间为 3.1（1.2～28.2）个月，其中 9 例死于 GVHD，4 例死于重症感染，1 例死于颅内出血，1 例死于消化道穿孔。MC 组患儿中 3 例死亡，中位死亡时间为 4.0（3.3～6.1）个月，其中 1 例死于 GVHD，1 例死于重症感染，1 例死于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）。所有患儿的 5 年 OS 率为 80.9%±4.1%。MC 组的 5 年 OS 率为 83.3%±8.8%，略高于 DC 组的 OS 率（80.3%±4.6%），但差异无统计学意义（χ2 = 0.12，P= 0.733），见图 1。两组的 RMST 显示 MC 组在移植后 1 年、3 年、5 年的平均生存时间均长于 DC 组患儿，RMST 差值分别为 0.15、0.58、1.31 个月，但差异无统计学意义（P>0.05），见图 2。

3 讨论

随着造血干细胞移植技术及移植相关支持治疗方法的不断发展和完善，接受 allo-HSCT 治疗的 SAA 患儿不断增多。移植后的嵌合状态对于评估移植后造血干细胞植入情况具有重要的临床意义。早期移植有利于提高患儿的 OS 率，但目前对于 SAA 患儿早期移植后嵌合状态的研究较少。

本研究回顾性分析了 94 例 SAA 患儿早期 HSCT 后的嵌合状况，其中 MC 的发生率为 19.1%（18/94），与既往研究中的 MC 发生率（14.6%～29.5%）一致 [11,20,22-23]。本研究中约 50% 的 MC 发生于移植后 3 个月内，其中约 50% 出现血细胞减少。Zhang 等 [20] 关于 SAA 患儿移植后嵌合状态的研究中，44.8% 的 MC（26/58）出现在移植后 3 个月，其中 30.8%（8/26）发生了移植物排斥。移植后早期（＜3 个月）较高的 MC 发生率考虑与 HSCT 后早期不稳定的骨髓造血环境有关。在本研究 MC 伴血象正常的患儿中，供者细胞比例波动于 74.95%～94.77% 仍可维持正常造血水平，这与目前的观点相一致，即在非恶性血液系统肿瘤进行 HSCT 后，稳定的 MC 状态足以改善造血、恢复免疫功能及治疗原发病 [10]。针对本研究中出现的 14 例次血象正常的 MC，我们分别采取了不干预、调节免疫抑制剂用量及细胞输注等治疗后，全部恢复 DC 状态。而在 MC 合并血细胞减少的患儿中供者细胞比例一般较低，其中最低嵌合度＜90% 的占 50%。在本研究中出现的 6 例次合并血细胞减少的 MC 中，接受二次移植及增加免疫抑制剂用量联合细胞输注的 2 例次恢复 DC，而单独增加免疫抑制剂用量的 4 例次中仅 1 例次恢复 DC，2 例次短期内发生死亡，1 例次接受二次移植后恢复 DC。因此，应密切监测早期移植后 SAA 患儿的早期嵌合状态，当发现移植后早期供者嵌合水平快速下降时，需要及时干预（调节免疫抑制剂用量、细胞输注治疗以及二次移植）以控制病情进展。

本研究发现，预处理方案与 SAA 患儿早期 allo-HSCT 后的嵌合状态显著相关。采用 CTX+ATG 作为预处理方案，早期移植后 MC 发生率较高（60%）。低强度预处理方案是导致 MC 发生的重要因素，可能与未完全清除受体来源的免疫细胞有关 [24]。增强预处理方案，如加用 Flu 可以更有效地清除受体来源的免疫细胞，同时加强对受者的免疫抑制，进而减少 MC 的发生 [25]。一项关于 287 例 SAA 患儿的研究中，CTX+ATG 预处理组患儿的 MC 发生率为 53.6%，显著高于 FCA 预处理组的 18.9% 和 BUCY+ATG 预处理组的 14.9%，且差异具有统计学意义（P＜0.001）；多因素 logistic 回归分析结果显示，与 CTX+ATG 预处理方案相比，BUCY+ATG 预处理方案是 SAA 患者移植后发生 MC 的独立保护因素（OR= 0.22，95%CI：0.00～0.19，P= 0.001）[20]。Xu 等 [26] 对 305 例 SAA 患儿的研究中，发现采用 BUCY+ATG 预处理方案的接受 HID-HSCT 患儿的 MC 发生率为（1.93±0.01）%，而采用 CTX+ATG 预处理方案的接受 MSD 和 MUD-HSCT 患儿的 MC 发生率为（20.29±0.001）% 和（35.71±0.01）%，且差异有统计学意义（P＜0.001）。Yang 等 [27] 的研究结果显示，采用 FCA 预处理方案组的 DC 率为 89.1%，显著高于 CTX+ATG 预处理组的 60%，且差异有统计学意义（P= 0.004）。上述研究均提示增强预处理方案有利于降低 MC 的发生率，对于接受低强度预处理方案的 SAA 患儿，应当密切早期移植后嵌合的动态变化情况。

本研究还发现移植前铁蛋白高水平是早期移植后发生 MC 的独立危险因素，但目前对于移植前铁蛋白水平与移植后 MC 发生之间关系的相关研究并不多。铁过载会导致产生大量活性氧，促进细胞损伤或凋亡，引起肝脏、血管壁、骨髓等多个器官损伤 [28-29]。一项关于输血依赖性β地中海贫血的研究发现，铁过载对骨髓微环境造成损伤，其中的间充质干细胞、内皮细胞及造血干细胞等都受到不同程度的损伤，进而影响造血干细胞的植入。这些因素的作用下可能会导致免疫系统的紊乱，进而引起 MC 的发生 [30]。Xu 等 [23] 开展的研究中发现移植前铁蛋白高水平（≥ 2500ng/mL）是 MC 发生的独立危险因素（HR= 3.08，95%CI：1.21～7.83，P= 0.018）。而在一项包含 176 例β-地中海贫血患儿的研究中，以 1500ng/mL 为分界值的铁蛋白水平并不能有效预测 MC 的发生，但较高的铁蛋白水平可能与移植物排斥反应的发生存在一定的关联 [31]。

既往多个非恶性疾病的研究均发现，MC 与移植后较低的 aGVHD 和 cGVHD 发生率以及较低的 aGVHD 分级有关 [32-34]。有研究发现，输血依赖型地中海贫血患儿移植后 MC 组的 aGVHD 累计发生率显著低于 DC 组（29.2% 对 48.0%，P= 0.03）。一项对 305 例 SAA 患儿进行移植的相关研究发现，SAA 患儿移植后 MC 组的Ⅱ～Ⅳ度 aGVHD 发生率为 3.7%，而 DC 组为 27.7%，两组间差异有统计学意义（P= 0.007）[26]。供者的淋巴细胞早期快速植入所诱发的免疫排斥可能与 DC 患者的 GVHD 发生率较高有关，而供者的淋巴细胞逐渐植入以及 MC 状态所诱导的免疫耐受可能与 MC 患者较低的 GVHD 发生率有关 [35-36]。但在本研究中并未发现 SAA 患儿在早期移植后 MC 组与 DC 组之间 aGVHD、cGVHD 以及Ⅱ～Ⅳ度 aGVHD 的累计发生率差异有统计学意义，且本研究的 GVHD 的发生率稍高于既往报道的 GVHD 发生率，针对这一发现，考虑可能与本研究纳入对象的高铁蛋白水平、移植类型、免疫系统重建较慢及本研究的样本量较少有关。

本研究中 DC 组的 5 年 OS 率为 80.3%，MC 组为 83.3%，MC 组略高于 DC 组但无统计学意义（χ2 = 0.12，P= 0.733）。一项关于 103 例 SAA 患儿接受移植的研究中，MC 组的 10 年 OS 率为 80.0%±8.9%，DC 组为 88.9%±3.5%，两组间差异无统计学意义（P= 0.327），但 MC 组的 10 年无失败生存率显著低于 DC 组（35.0%±10.7% 对 87.0%±3.9%，P＜0.001）[23]。而在 Xu 等 [26] 开展的研究中，MC 与 SAA 患儿移植后较低的 5 年 OS 率相关（P= 0.011）。一项关于成人 AA 的研究中，移植后出现 MC 进展为继发性 GF 患者的 5 年 OS 率较低，而仅发生 MC 患者的 5 年 OS 率未显著降低 [11]。MC 所造成的不良预后可能与 MC 的稳定性、干预措施及时机有关。而本研究中未发现 MC 与不良预后之间的关联，且本研究中的 5 年 OS 率与既往研究相比较低，可能与较高 GVHD 发生率、GVHD 干预方案、高铁蛋白水平及样本量不足等因素有关。目前关于移植后 MC 的发生是否会对患儿 OS 率产生影响尚未达成共识，不同疾病类型、预处理方案及干预措施都可能是相关影响因素。

本研究存在一定不足之处。首先，本研究是单中心回顾性研究，共纳入 94 例患儿，其中 MC 组仅 18 例，样本量偏少，对统计效能和结论均有影响。其次，受限于医疗技术水平和患儿家庭经济状况，移植时机的选择往往难以达到最优，这一因素可能对研究结论造成一定影响。第三，MC 的干预时机及措施主要根据医师经验判断，具有一定主观性。

综上，移植前铁蛋白高水平、采用 CTX+ATG 预处理方案进行早期移植的 SAA 患儿早期更易发生 MC，但早期移植后不同嵌合状态患儿的生存结局差异并不显著。对于移植前铁蛋白水平与 MC 发生之间的相关性仍需更大样本量、前瞻性的研究以进一步明确。