【会议撷萃】吴迪教授：基于生物标志物指导的慢乙肝临床治愈策略

医疗发现

2026-10-12 18:06:15

来源：雨露肝霖

编者按

2026 年 9 月 11 日- 13 日，「中部肝病与感染学术会议（CCIFLDI 2026）暨人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室 2026 年学术会议」在湖北省武汉市隆重召开。

9 月 12 日下午，华中科技大学同济医学院附属同济医院吴迪教授进行了有关「Biomarker-Guided Therapy toward Functional Cure of Chronic Hepatitis B」的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

慢乙肝难以实现临床治愈，其最大障碍不仅在于 cccDNA 和整合 HBV DNA 会持续表达 HBsAg，更关键的是，在持续存在的病毒与抗原负荷下，宿主免疫系统处于一种「失能」状态。因此，亟需通过免疫调控来重塑宿主的免疫应答，从而最终抑制 HBV 复制，实现临床治愈。

2014 年，基于 OSST 研究以及相应的循证医学证据，该团队提出了 「免疫失能」是实现临床治愈的最大障碍，现阶段可用的核苷（酸）类似物（NA）和聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）联合治疗可促进优势患者实现临床治愈。

基于前期开展的一系列临床试验，以及国内外的循证医学依据，由宁琴教授牵头，联合全球 26 位知名专家共同制定的《慢性乙型肝炎功能性治愈导航：专家共识 2.0》于 2025 年正式发布，总结了慢乙肝临床治愈的路线图。

OSST 研究： 首次通过 RCT 研究证实，对于 NAs 经治、获得完全病毒学应答的慢乙肝患者，采用有限疗程的 PegIFNα治疗可实现临床治愈。在停药后 1 年内，超过 85% 的患者维持 HBsAg 清除，实现真正的「临床治愈」。

OSST 研究不仅证实了 PegIFNα的治疗有效性，研究团队还据此建立了优势患者的识别方法，并提出了基线指导治疗（BGT）和应答指导治疗（RGT）策略。

Anchor 研究： 纳入 HBsAg < 3000 IU/mL 的慢乙肝患者。采用多靶点联合策略，同样以 PegIFNα为核心治疗方案，延长 PegIFNα疗程，并联合使用 GM-CSF 等免疫调节剂。

结果表明，PegIFNα + NAs 组 96 周的 HBsAg 清除率超 30%，HBsAb 阳性率超 35%。停药 24 周后，HBsAg 清除率为 27.7%，HBsAb 阳性率为 25.0%。

HBsAg 是最关键的 HBsAg 清除预测指标，根据基线 HBsAg 水平进行分层，HBsAg < 100 IU/mL 的患者 HBsAg 清除率为 66%，100 < HBsAg < 1000 IU/mL 的患者为 40%。

除了 HBsAg 基线水平，其早期的变化幅度以及 HBV RNA 的早期下降幅度也可预测临床治愈率。

年龄也是一个重要的预测因素，年龄越小，越容易获得临床治愈。

结合患者治疗结束时的指标进行分析，发现治疗结束时 HBcrAg < 4 log10 U/mL 及 HBsAb > 2 log10 mIU/mL 的患者更容易维持稳定的免疫应答状态，并且更容易实现停药后持久的 HBsAg 清除。

系列研究证实，基于免疫调节的联合治疗策略可有效重塑宿主的免疫「失能」状态。基于此，该团队归纳总结出 BGT、RGT 及停药后持续应答的预测模型，并将其整合至乙肝治疗路径图中，为慢乙肝临床治疗决策提供了循证依据。

此外，HBV 整合也可用于预测临床治愈。基于 Anchor 研究发现 基线 HBV 整合水平越低的患者，越容易实现临床治愈。

相关免疫学指标也在持续探索中。研究发现，免疫重建不全可能是介导 PegIFNα序贯治疗后病毒学复发的关键机制。此类患者的特征是单核细胞表面 TLR2 低水平表达，以及 CD8+ T 细胞表面 PD-1 高水平表达。

靶向上述双靶点，通过协同调节先天免疫与适应性免疫，能否进一步改善患者的治疗应答？

对此，该团队设计了一项概念验证性、小样本、探索性、RCT 研究——Oceancure 05 研究。纳入 NA 经治、HBV DNA < 20 IU/mL、250 IU/mL < HBsAg < 5000 IU/mL 的慢乙肝患者，分为 NAs 单药治疗组、NAs + TLR7 激动剂组及 NAs + TLR7 激动剂 + PD-L1 单抗组。

结果发现，三联治疗可诱导更大幅度的 HBsAg 下降，平均降幅为 0.45 log10 IU/mL，显著高于 NAs 单药组和二联治疗组。且停药后，患者的 HBsAg 下降幅度相对稳定，未出现大幅反弹。安全性方面，未出现严重不良反应和死亡。常见的不良反应包括甲状腺炎及 ALT 升高。

在该研究中发现了与 PegIFNα治疗类似的现象，即早期 ALT 升高以及早期 HBsAg 的快速下降与治疗应答密切相关。

本研究检测了不同外周血单核细胞（PBMCs）表面 PD-L1 的表达。结果显示，NAs 联合 TLR7 激动剂可上调各亚群 PD-L1 的表达，而三联治疗则能有效抑制这一上调过程。且 HBsAg 下降幅度越大的患者，其 PD-L1 下调更为显著。

研究评估了不同治疗方案下 HBV 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的应答情况。结果显示，三联治疗可显著恢复 HBV 特异性 CTL 的功能。进一步分析表明，三联治疗在 CTL 应答的广度与强度上均显著优于二联及 NAs 单药治疗。此外，通过对非初始 CD8⁺ T 细胞的差异基因表达分析发现，效应相关基因呈现高表达，且 PD-1 阻断相关基因亦存在显著差异表达。

研究发现，在不同细胞亚群中，MDSC 表面的 PD-L1 水平与 HBV 特异性 CTL 应答呈显著负相关，且与病毒学指标密切相关，提示该细胞亚群中的 PD-1 可能在三联治疗中起到核心作用。体外功能验证实验表明，在去除 MDSC 的培养体系中，三联治疗能显著增强 PBMC 的 IFN 分泌，并提升 CTL 的细胞毒性及杀伤功能。

综上，本研究证实，协同靶向天然免疫与适应性免疫可进一步促进 HBsAg 应答。鉴于入组患者基线 HBsAg 水平较高，未来需进一步优化治疗方案。

ASO（反义寡核苷酸）是靶向 HBV RNA 的单链核酸聚合物，可减少病毒蛋白的表达、降低 HBV DNA 水平，并可能通过激活 TLR8 通路，激活先天免疫应答。

Bepirovirsen 的 B-Clear 研究分析发现 应答人群集中在基线 HBsAg 低水平的患者。B-Well 研究结果显示，在整个队列中，19% 的患者实现临床治愈。在 HBsAg < 1000 IU/mL 的患者中，临床治愈率为 26%。基线 HBsAg 水平越低，临床治愈率越高。

在其临床研究的事后分析中也发现了部分患者出现 ALT 升高伴随 HBsAg 快速下降，提示其可能存在一定的免疫调节作用。