【期刊导读】识别需尽早抗病毒治疗的高危人群：HBcrAg 可预测灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的风险

来源：雨露肝霖

近年来对 HBeAg 阴性灰区（不确定期）慢乙肝患者的讨论不断增加，有证据显示，HBeAg 阴性患者中超过 40% 处于灰区，并且约 50% 的 HBeAg 阴性灰区患者易发生分期转变，远期疾病进展风险高。然而，如何提早识别其中会发生疾病进展的高危患者，仍是临床难题。

乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）可反映肝内 cccDNA 活性，是潜在的预测标志物。近期，国外一项研究显示，HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的 5 年累积发生率为 17.5%；多因素分析表明，HBcrAg 是其独立预测因素，当 HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL 时，进展为慢乙肝的 5 年累积发生率达 39.1%，提示 HBcrAg 可用于风险分层，帮助识别需密切随访、尽早启动抗病毒治疗的高危患者。

研究方法

一项回顾性研究，纳入 102 例均接受瞬时弹性成像（TE）检测的 HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者，包括：

DNA-H 组（n = 81）：HBV DNA 高水平（≥ 3.3 log10 IU/mL）且 ALT < 31 U/L；

DNA-L 组（n = 21）： HBV DNA 低水平（<3.3 log10 IU/mL）且 ALT ≥ 31 U/L。

患者约每 6 个月监测一次，观察患者从灰区转为慢乙肝或非活动性 HBsAg 携带者（IC）的情况，并重点探索患者从灰区进展为慢乙肝的影响因素。基于日本肝病学会 HBV 感染管理指南，慢乙肝和 IC 定义为：

慢乙肝：HBV DNA ≥ 3.3 log10 IU/mL 且 ALT ≥ 31 U/L；需要接受抗病毒（NAs）治疗。

IC（非活动性 HBsAg 携带者）：HBeAg 阴性、HBeAb 阳性、HBV DNA < 3.3 log10 IU/mL 且 ALT < 31 U/L。

研究结果

01

HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者较易进展为慢乙肝，5 年累积发生率为 17.5%

总人群的中位观察期为 89 个月（IQR：63-103 个月），其中 91 例随访超过 6 个月（DNA-H 组 73 例，DNA-L 组 18 例）。在这 91 例患者中，共 19 例进展为慢乙肝，5 年进展为慢乙肝的累积发生率为 17.5%。

HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的累积发生率

02

HBcrAg 是 HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的独立影响因素

多因素分析显示，较高的 HBcrAg 水平是进展为慢乙肝的独立影响因素（HR 3.08，p = 0.003）。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，HBcrAg 可较好地区分是否会进展为慢乙肝，曲线下面积（AUC）为 0.828，最佳 cut-off 值为 2.87 log10 U/mL（敏感度为 0.732，特异性为 0.867）。HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL 时进展为慢乙肝的 5 年累积发生率显著高于 HBcrAg < 2.87 log10 U/mL 的（39.1% vs. 2.9%，p < 0.001），提示基于该 cut-off 值可准确区分其是否会进展为慢乙肝。

基于 HBcrAg 水平分层，HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的累积发生率

肝霖君有话说

HBcrAg 由 HBV pre-C/C 区基因编码的三种抗原组成，包括 HBcAg、HBeAg 和 p22 蛋白。血清 HBcrAg 可反映肝内 cccDNA 水平及其转录活性，是评估 HBV 复制和 cccDNA 活性的重要标志物。多项研究已证实，HBcrAg 水平可有效预测 HBeAg 阴性不确定期 HBV 感染者的疾病进展，如转为免疫活动期、进展为肝癌，并建立了相关肝癌风险预测模型。

前期有研究显示，高灵敏 HBcrAg 检测可有效预测 HBeAg 阴性慢乙肝患者的治疗疗效和疾病进展。本研究通过高敏 HBcrAg 检测方法（检测下限为 2.1 log10 U/mL），证实 HBcrAg 是预测 HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者进展为慢乙肝的重要影响因素，最佳 cut-off 值为 2.87 log10 U/mL；当 HBcrAg ≥ 2.87 log10 U/mL 时，患者进展为慢乙肝的概率大大增加，提示或可考虑对 HBcrAg 水平升高的 HBeAg 阴性灰区 HBV 感染者启动抗病毒治疗。「启航」项目前期数据表明，HBeAg 阴性灰区患者基于聚乙二醇干扰素α-2b 治疗获益明显，未来或可基于 HBcrAg 水平分层，对 HBcrAg 高水平的 HBeAg 阴性灰区患者更早启动以聚乙二醇干扰素α为基础的抗病毒治疗，以期进一步降低疾病进展风险。

参考文献：

Suzuki T, Matsuura K, Inoue T, et al. Hepatitis B Core-Related Antigen Level Predicts Disease Progression in the Gray Zone Hepatitis B Patients[J]. J Med Virol. 2026, 98(4): e70925.