【肝霖特写】乙肝治疗降病毒负荷就够了吗？为何免疫才是撬动持久临床治愈的关键支点？

文章来源：雨露肝霖

01 慢乙肝是免疫介导性疾病，免疫重建是实现治愈的关键

慢乙肝本质上是免疫介导性疾病， HBV 破坏机体的先天免疫和适应性免疫，驱动感染慢性化，机体无法清除病毒，导致感染持续存在 [1,2]。肝内 cccDNA 和整合 HBV DNA 及其持续产生的 HBsAg 等病毒抗原，导致先天免疫和适应性免疫受损。其中，HBV 特异性 CD8+ T 细胞是清除 HBV 病毒的核心效应细胞 [3]，但因长期抗原暴露及肝脏耐受性微环境等因素发生功能障碍与耗竭 [4]，致使机体丧失清除 HBV 及受感染肝细胞的能力。持续 HBV 病毒复制与肝脏炎症损伤，进一步促进乙肝疾病进展。因此，重建对 HBV 的免疫应答是实现乙肝治愈的关键。

02 联合治疗是未来的必然趋势，免疫是持久临床治愈的核心

实现乙肝治愈的策略有两种途径，一是在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，如通过基因编辑、表观遗传修饰等清除或永久沉默 cccDNA，目前还无法实现；二是诱导免疫调节，安全清除 HBV 感染的肝细胞。「降低病毒负荷」+「强效免疫调节」是未来实现临床治愈的必然趋势。

靶向 HBV 生命周期的药物，如 ASO/siRNA 虽然能够快速降低 HBsAg，但几乎无免疫调节作用，停药后复发率高，难以实现持久的临床治愈。例如备受瞩目的 ASO 药物 Bepirovirsen（GSK836）于 2026 年 8 月在日本正式获批上市，目前在中国上市时间仍然未知。本次日本获批依据两项全球多中心 III 期临床试验，B-Well 1 和 B-Well 2 研究表明对于核苷经治 100 ≤ HBsAg < 3000 IU/mL 的慢乙肝患者，经 Bepirovirsen 联合 NA 治疗的临床治愈率分别为 20% 和 19%[5]。需要客观看待的是，该药物适用人群存在明确限制，仍有大部分患者无法从中获益，而且 HBsAg 清除后的复阳率超过 60%，其远期疗效与长期安全性仍有待真实世界数据进一步验证。

针对免疫调节的新型药物，比如治疗性疫苗、TLR7/8/9 激动剂、单克隆抗体、PD-1/PD-L1 抑制剂等目前疗效均有限。因此，只有强效的免疫调节，能有效激活先天免疫和适应性免疫，才是实现持久临床治愈的核心。

03PegIFNα具有强效免疫调节作用，是实现慢乙肝临床治愈的基石药物

聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）是目前免疫调节作用最强效的乙肝药物，同时具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用 [7]，因此是实现慢乙肝临床治愈的基石药物。在直接抗病毒方面，PegIFNα可通过直接抗病毒作用抑制 HBV 生命周期的全过程，降低 HBV DNA、HBeAg、HBsAg、HBV RNA，更重要的是可降低 cccDNA，从源头抑制病毒。在免疫调节方面，PegIFNα通过免疫重建，实现免疫清除，建立长期的免疫记忆，实现持久的临床治愈。

3.1 免疫重建——主动打破免疫耐受，激活机体免疫

PegIFNα协同激活先天与适应性免疫，实现对慢乙肝的免疫重建 [8]。PegIFNα广泛调控多种免疫细胞：增强树突状细胞（DC）的抗原提呈能力，放大 NK 细胞应答、增强其细胞毒活性；通过诱导巨噬细胞等肝非实质细胞产生外泌体，强化整体抗病毒效应；提高浆细胞比例，促进抗病毒中和抗体生成；促进 CD8+、CD4+ T 淋巴细胞活化，进而提升细胞因子分泌水平与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）应答效能。

3.2 免疫清除——降低病毒负荷，清除受感染肝细胞

PegIFNα可通过非溶细胞性和溶细胞性两种途径清除 HBV 感染。非溶细胞性清除主要通过细胞因子可在不杀伤肝细胞的条件下抑制乃至清除 HBV。溶细胞性清除是消除 HBV 最直接的方式，主要依赖细胞毒性 T 淋巴细胞的作用，并有 NK 和自然杀伤 T 细胞（NKT）等协同参与，杀伤受感染肝细胞，实现免疫清除。

3.3 免疫记忆——建立长期免疫，实现持久临床治愈

PegIFNα治疗可促进慢乙肝患者记忆 T 细胞的恢复，应答者在体外再次遇到病毒抗原时表现出快速而强烈的记忆应答 [10]。同时，PegIFNα治疗可有效恢复 HBsAg 特异性 B 细胞的活化状态与 IgG+ 经典记忆 B 细胞分化，并促进 HBsAb 产生 [11]，有利于临床治愈持久性。

3.4 临床治愈后多重获益

正是 PegIFNα这种强效且持久的免疫调节机制，使得基于 PegIFNα的治疗方案能使慢乙肝患者治疗获益最大化。一项 III 期临床治愈 RCT 研究显示，NAs 经治患者基于 PegIFNα-2b 联合 TDF 治疗的临床治愈率达 31.4%[12]，临床治愈患者延长随访 104 周时的维持率高达约 90%[13]。此外，临床治愈后具有多重获益，其肝脏内免疫环境明显改善 [14]，肝内 cccDNA 和整合 HBV DNA 显著降低 [15,16]，肝癌发生风险降至最低 [17,18]。 

04 讨 论 

综合来看，未来联合治疗是实现乙肝临床治愈的必然趋势，「降低病毒负荷+强效免疫调节」是关键策略，免疫是持久临床治愈的核心。GSK836 等新型药物的 III 期数据已经表明，缺乏强效持久免疫调节的药物，即使能在短期内降低 HBsAg，停药复阳率高的问题仍无法解决。免疫调节剂如 PD-1/PD-L1 抑制剂、TLR 激动剂等疗效十分有限。PegIFNα凭借其不可替代的免疫调节机制——免疫重建、免疫清除、免疫记忆，是目前最强效的免疫调节药物，因此是联合治疗的基石药物，未来不同药物如何联合、联合时机、具体疗程仍需要进一步探索。

先前 GSK836 序贯 PegIFNα治疗的Ⅱ期 B-Together 研究显示，更早序贯 PegIFNα，复发率越低 [19]。这提示更早开始 PegIFNα治疗，可在一定量抗原暴露窗口下提升有效的免疫识别，重建对 HBV 的适应性免疫应答，才能实现对受感染肝细胞的持续清除及免疫控制，最终达到持久的临床治愈。因此，PegIFNα与 ASO/siRNA 的联合治疗策略应前置 PegIFNα，让免疫重建先行，为后续的联合增效夯实基础。以 PegIFNα巩固可建立长期的免疫记忆。

此外，PegIFNα与 CAM、治疗性疫苗等的联合也值得进一步探索。未来需在机制协同的基础上，通过临床试验进一步明确联合时机、疗程长短与不同人群分层管理，真正将「降低病毒负荷+强效免疫调节」的核心策略转化为可落地的持久治愈方案。

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