EASL2026 丨 MASLD 或通过诱导肝细胞铁死亡并激活肝内巨噬细胞，从而加速 HBsAg 清除

来源：雨露肝霖

编者按： 第 63 届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间 2026 年 5 月 27 日至 30 日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

慢乙肝（CHB）临床治愈是当前肝病领域的热点与难点。近年来，临床上观察到部分慢乙肝患者在合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）后出现自发 HBsAg 清除，但其机制尚不明确。重庆医科大学附属第二医院任红教授团队在 EASL 2026 大会摘要发表了一项研究，结果显示：在 CHB 合并 MASLD 小鼠模型中，MASLD 通过上调Lcn2诱导肝细胞铁死亡并激活肝内巨噬细胞，从而加速 HBsAg 清除。

研究方法

通过尾静脉注射 rAAV8-1.3 HBV 建立慢性 HBV 感染 C57BL/6J 小鼠模型，随后分别给予蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD）或胆碱缺乏、L-氨基酸定义的高脂饮食（CDAHFD），以建立 CHB 合并 MASLD 小鼠模型。通过对肝组织进行 bulk RNA-seq，对肝细胞及免疫细胞进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）以探究机制。体外实验中，利用过表达脂质运载蛋白-2（Lcn2）或诱导铁死亡的肝细胞来源的条件培养基与巨噬细胞共培养，模拟细胞间相互作用。

研究结果

在 CHB 合并 MASLD 共病组中，两种小鼠模型的血清 HBsAg 水平均较基线显著下降。肝细胞 scRNA-seq 显示，共病组中 HBV mRNA 阳性细胞显著减少。Bulk RNA-seq 显示 肝细胞铁死亡通路显著上调，同时检测到肝细胞铁过载、脂质过氧化产物丙二醛含量升高，进一步证实铁死亡发生。使用铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 处理后，小鼠血清 HBsAg 水平升高。

通过 scRNA-seq 分析肝内免疫细胞以评估肝细胞铁死亡是否触发免疫应答，结果发现 巨噬细胞显著激活。体外实验表明，该激活特征表现为 M1 标志物上调，且 TLR4/NF-κB/IRF3 轴关键蛋白发生磷酸化和核转位。使用 Gacl3 清除巨噬细胞后，小鼠血清 HBsAg 水平升高。值得注意的是，Liproxstatin-1 处理也能减轻巨噬细胞激活。最后，还发现 MASLD 中关键代谢基因 Lcn2 显著上调。抑制Lcn2可显著减轻肝细胞铁死亡并减少巨噬细胞浸润，导致血清 HBsAg 水平显著回升。

研究结论

MASLD 可通过上调 Lcn2 诱导肝细胞铁死亡并激活肝内巨噬细胞，从而加速 HBsAg 清除。该发现为 MASLD 与 HBV 的相互作用提供了新见解。

肝霖君有话说

本研究从 CHB 合并 MASLD 小鼠模型中发现，MASLD 通过上调关键代谢基因 Lcn2 诱导肝细胞铁死亡，并伴随肝内巨噬细胞激活。体外实验进一步表明，肝细胞铁死亡可能通过激活 TLR4/NF-κB/IRF3 信号轴，促进 M1 型巨噬细胞极化，最终由活化的巨噬细胞介导 HBsAg 清除。这一发现可能解释了合并 MASLD 的慢乙肝患者自发 HBsAg 清除率更高的潜在机制，先前一项台湾研究表明合并 MASLD 可能提高未治疗慢乙肝患者的 HBV DNA 转阴率和 HBsAg 清除率。CHB 和 MASLD 之间的抗病毒与代谢调控并非单向促进或抑制关系，而是存在复杂的交互调控网络，其作用机制仍有待更多研究阐明。

参考文献：

Han Y, Tang J, Chen ZW, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease induces hepatocellular ferroptosis and activates intrahepatic macrophages by upregulating lipocalin-2 to accelerate the clearance of Hepatitis B surface antigen [J]. EASL2026, Abstracts (OS-078).