来源：雨露肝霖
随着聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα）获批「HBsAg 持续清除」适应症，PegIFNα已成为当前慢乙肝治疗获得临床治愈的重要策略。为进一步提升其疗效，开发能够预测临床治愈的模型，优化个体化治疗，是当前研究的的探索热点。
近期，福建医科大学附属第一医院郑琦教授团队和荀振团队发表相关研究，结果显示基于年龄、HBsAg、中性粒细胞百分比和性别等因素，分别构建了 HBeAg 阴性患者和优势人群的 HBsAg 持续清除预测模型，具有出色的区分度与校准度，为临床筛选潜在优势患者、优化治疗策略提供了一个简便、直观的量化工具。
研究方法
回顾性队列研究，纳入 202 例在福建医科大学第一附属医院于 2020 年 9 月至 2025 年 3 月期间接受 PegIFNα-2b 治疗的 HBeAg 阴性患者。另外纳入 183 例来自厦门大学附属中山医院和莆田学院附属医院的患者作为外部验证队列。临床结局被分类为 HBsAg 持续清除（FC）或 HBsAg 持续阳性（NFC）。FC 定义为治疗后 HBsAg 持续清除（< 0.05 IU/mL）≥ 24 周，NFC 定义为治疗后 HBsAg 持续阳性（> 0.05 IU/mL）。基线定义为开始 PegIFNα-2b 治疗时。优势人群按照 2022 年版《慢性乙型肝炎防治指南》，定义为 NA 经治后 HBV DNA 检测不到、HBeAg 血清学转换、且 HBsAg < 1500 IU/mL。
患者特征
202 例患者中位随访时间为 65.3 周（范围，36 - 84 周）。约一半的患者接受了 PegIFNα单药治疗，其他为联合 NAs。其中，114 名属于优势人群。总体患者中 76.24% 为男性，在优势组中这一比例略高（77.19%）。大多数患者年龄约 40 岁左右。在总体及优势人群中，HBsAg 持续清除组和 HBsAg 持续阳性组在甲胎蛋白（AFP）、log_HBsAg、性别和乙酰胆碱酯酶（ACHE）水平上均存在显著差异。模型开发过程中，总体队列以 7 : 3 的比例随机分为训练集（n = 142）和测试集（n = 60），两组的基线特征未观察到显著差异。外部验证队列中，除性别外，其他特征与初始队列无显著差异。
总体 HBeAg 阴性患者基线
优势人群基线
研究结果
01 筛选 HBsAg 持续清除预测因素
在 HBeAg 阴性人群中，单因素 logistic 回归分析识别出 16 个 HBsAg 持续清除预测因素，LASSO 回归最终筛选出 11 个预测因素，逐步 logistic 回归分析进一步确定了四个关键预测因素——年龄、log_HBsAg、中性粒细胞百分比（NE%）和性别。
在优势人群中，LASSO 回归筛选出八个关键因素，逐步 logistic 回归分析最终确定六个预测因素：log_HBsAg、AFP、乳酸脱氢酶（LDH）、年龄、性别和 NE%。
针对 HBeAg 阴性患者（A、B）及优势人群（C、D）进行的 LASSO 回归分析
02 构建 HBeAg 阴性患者和优势人群的 HBsAg 持续清除预测模型
为了支持临床决策，开发了两个预测模型来评估接受 PegIFNα治疗获得 HBsAg 持续清除的概率。针对 HBeAg 阴性患者的 SHAN 模型基于四个预测因素，其公式为：Logit(P) = 5.97－0.96 × log_HBsAg－1.52 × 性别（男性 = 1，女性 = 0）－0.076 × 年龄 + 0.048 × NE%。针对优势人群的 FLASH-N 模型基于六个预测因素，其公式为： Logit(P) = 8.54－0.89 × log_HBsAg－1.17 × 性别（男性 = 1，女性 = 0）－ 0.060 × 年龄 + 0.053 × NE%－0.012 × LDH－0.74 × AFP。并构建了相应的列线图模型。
预测 HBeAg 阴性患者及优势人群 HBsAg 持续清除的列线图模型
同时应用了 SHAP 分析来评估列线图模型中每个因素的相对重要性。
SHAN 模型和 FLASH-N 模型的 Shapley 加性解释分析
03 HBsAg 持续清除预测模型的评估
两个模型均表现出强大的区分能力。SHAN 模型在训练集和测试集的 ROC 曲线下面积（AUC）值分别为 0.908 和 0.949。FLASH-N 模型在优势人群中的 AUC 为 0.920（经 Bootstrap 校正后为 0.889）。
列线图模型的 ROC 曲线：（A）HBeAg 阴性训练集；（B）HBeAg 阴性测试集；（C）优势人群；（D）优势人群经 Bootstrap 校正后的 ROC 曲线
无论患者是否曾接受过 NA 治疗，两种列线图均保持优异的判别性能。外部验证中，SHAN 模型 AUC 为 0.861，FLASH-N 模型 AUC 为 0.800。校准曲线显示预测与观察结果一致性良好。决策曲线分析证实了两个模型在广泛阈值概率范围内具有临床净获益，且性能优于单个预测因素。
列线图模型的校准曲线与临床决策曲线：HBeAg 阴性训练集（A）、测试集（B）的校准图；（C）优势人群的校准图；HBeAg 阴性训练集（D）、测试集（E）的决策曲线分析；（F）优势人群的决策曲线分析
肝霖君有话说
已有预测模型通过整合基线及治疗过程中的动态变化指标，为预测 PegIFNα治疗获 HBsAg 清除提供了重要依据。本研究针对临床需求，成功开发并验证了分别适用于「全体 HBeAg 阴性患者」和「优势人群」的 HBsAg 持续清除预测模型（SHAN 模型和 FLASH-N 模型）。两个模型均基于易于获得的基线临床指标（如 HBsAg 水平、年龄、性别、中性粒细胞百分比等），具有出色的区分度与校准度，为临床筛选潜在优势患者、优化治疗策略提供了一个简便、直观的量化工具。未来需要在更大规模、更长随访时间的前瞻性队列中验证模型的长期预测效能，并探索联合更多新型生物标志物以进一步提升预测准确性。
参考文献：
Li J, Li H, Lin C, et al. Machine learning prediction of functional cure to pegylated interferon-alpha therapy in two HBV populations: Advantaged populations and HBeAg-negative patients. Virulence[J]. 2026, 17(1):2629088.
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