HBV 相关肝硬化儿童接受抗病毒治疗可显著改善临床结局，且干扰素联合方案获益更佳

来源：雨露肝霖

儿童期感染 HBV，常表现为症状轻微或不典型，但部分患儿会在成年前快速进展为肝硬化。肝硬化是导致儿童终末期肝病的主要原因之一。据报道，1990 年至 2017 年，全球儿童及青少年肝硬化病例数从 72.42 万例增至 91.78 万例，年增长率为 0.13%。一项荟萃分析表明在未接受抗病毒治疗的慢乙肝儿童中，显著肝纤维化和肝硬化的患者比例分别为 33.89%、2.27%。

近期，来自解放军总医院第五医学中心赵景民教授团队在 World Journal of Gastroenterology 发表成果，研究显示：HBV 相关肝硬化儿童的病毒学载量和 ALT 水平高于成人患者，且临床表现和预后与成人存在显著差异。这类患儿接受抗病毒治疗可显著改善远期结局，58.49% 的患儿获得肝纤维化改善，且无患儿进展为肝癌或肝衰竭。其中，接受 IFNα联合 NAs 治疗的患儿 HBsAg 清除率为 20%，NAs 治疗组为 0。

研究方法

纳入 2010 年 1 月至 2023 年 1 月在解放军总医院第五医学中心就诊的 1332 例 ≤ 18 岁的慢乙肝儿童。经肝活检，确诊 62 例肝硬化儿童、765 例慢乙肝儿童。选取 64 例年龄、性别相匹配的慢乙肝儿童，以及 69 例性别相匹配的 HBV 相关肝硬化成人作为对照，进一步对比肝硬化儿童、慢乙肝儿童及肝硬化成人的临床和病理差异。

患者特征

共纳入 62 例肝硬化儿童，中位年龄为 11 岁，87.1% 为男性，69.4% 为基因型 C 型，81.4% 为 HBeAg 阳性。中位 HBsAg、HBV DNA 水平分别为 3.11、6.3 log10 IU/mL。肝功能指标存在显著异常，中位 ALT、AST、GGT 水平分别为 107.5 U/L、110.5 U/L、70.5 U/L。

表 1：肝硬化儿童的基线特征

研究结果

01 HBV 相关肝硬化儿童接受 IFNα联合 NAs 治疗的 HBsAg 清除率为 20%

46 例儿童在确诊肝硬化后接受抗病毒治疗。5 例患儿接受 NAs 单药治疗，其中 4 例实现 HBV DNA 转阴。41 例患儿接受 IFNα联合 NAs 治疗，20% 获得 HBsAg 清除，65% 获得 HBeAg 清除，95% 获得 HBV DNA 转阴。治疗结束时，总体的 HBsAg 清除率、HBeAg 清除率和 HBV DNA 转阴的比例分别为 17.4%、56.5%、91.3%。

表 2：肝硬化儿童的抗病毒疗效

02 不同分期慢乙肝儿童及肝硬化成人的肝脏病理特征

在非活动期，慢乙肝儿童的肝小叶内常见因 HBsAg 过表达而形成的毛玻璃样肝细胞，通常无炎症坏死或炎症坏死程度轻微。在活动期，患儿表现为炎症坏死与毛玻璃样肝细胞并存。大多数患儿的肝纤维化程度较轻，且进展隐匿，少数患儿可能会进展为显著或进展期肝纤维化，甚至肝硬化，本研究纳入的 62 例肝硬化患儿属于此类情况。

儿童的免疫系统尚未发育成熟，免疫耐受期较长，肝纤维化进展较慢。早期主要以门脉周围纤维化为特征，桥接纤维化少见，常导致小结节性肝硬化。这类患儿的肝脏炎症程度较轻，淋巴细胞浸润稀疏。尽管肝细胞再生能力较强，但细胞异型性少见，因此肝癌发生风险较低。相比之下，成人患者的免疫应答更为强烈，常进展为大结节性或混合性肝硬化。

图 1：儿童和成人的肝脏病理学。A：儿童肝纤维化 F0；B：儿童肝纤维化 F1；C：儿童肝纤维化 F2；D：儿童肝纤维化 F3；E：儿童肝硬化；F：成人肝硬化。

03 肝硬化儿童与慢乙肝儿童、肝硬化成人的临床特征差异

相比慢乙肝儿童，肝硬化儿童的 GGT 和甘油三酯水平显著更高、ALB 和血小板计数显著更低，中位 HBV DNA、HBsAg 水平及 HBeAg 阳性率显著更低。

肝硬化儿童的无症状比例（77.4%）显著高于肝硬化成人（11.6%），且乏力、腹部不适、恶心等症状的发生率显著更低。患儿确诊肝硬化前的抗病毒治疗率（12.9%）显著低于成人（53.8%）。肝硬化儿童的 ALT、AST、ALP、GGT 水平均显著高于肝硬化成人，但总胆红素和直接胆红素水平更低。代谢参数显示，相比成人患者，肝硬化儿童的 LDL-C 显著更高、HDL-C、肌酐和血糖水平更低。在病毒性特征方面，患儿的中位 HBV DNA 水平及 HBeAg 阳性率显著更高，而 HBsAg 水平在两组间无显著差异。

表 3：肝硬化儿童与慢乙肝儿童的基线特征比较

04 肝硬化儿童抗病毒治疗后的临床预后显著优于成人患者

将肝硬化进展为肝癌或肝功能衰竭定义为终点事件，将肝纤维化改善至少 1 个等级定义为缓解。抗病毒治疗后，肝硬化成人的终点事件发生率为 16.41% 且无病例缓解，而肝硬化儿童无疾病进展，缓解率达 58.49%。生存分析显示，相比成人患者，肝硬化儿童的疾病进展发生率显著更低（HR = 6.102, 95% CI: 1.72 - 21.65），肝纤维化改善的发生率显著更高（HR = 0.055, 95% CI: 0.07 - 0.28）。

图 2：抗病毒治疗后，儿童与成人肝硬化进展和缓解的生存分析比较

单因素分析显示，肝硬化儿童的疾病缓解与血糖、HBV DNA、HBsAg、AFP 和免疫细胞亚群显著相关。多因素分析中，血糖和 AFP 是肝硬化儿童疾病缓解的独立影响因素。在肝硬化成人中，疾病进展或缓解与国际标准化比值和基因型相关。

肝霖君有话说

本研究系统探究了 HBV 相关肝硬化儿童的临床病理特征及远期预后，并与慢乙肝儿童、肝硬化成人进行对比。研究发现，肝硬化儿童的 HBV DNA、HBsAg 水平显著低于慢乙肝儿童。而与肝硬化成人相比，患儿的 HBV DNA 水平及 HBeAg 阳性率显著更高，但 HBsAg 水平无显著差异。这可能与大多数患儿在确诊肝硬化前未接受抗病毒治疗有关。

经抗病毒治疗后，肝硬化儿童的临床预后显著优于成人患者，无 1 例发生疾病进展，且肝纤维化缓解率达 58.49%，显著高于成人的 0%。这一结果也表明了儿童肝脏具有更强的再生能力，以及早期启动抗病毒治疗对改善肝硬化预后的关键作用。此外，研究还发现肝硬化患儿接受 IFNα联合 NAs 治疗可获得 20% 的 HBsAg 清除率，而 NAs 治疗的患儿均未获得 HBsAg 清除。这为优化该人群的临床管理提供了循证依据，早期规范的抗病毒治疗是改善患儿远期预后的重要举措。

参考文献：

Zhao BK, Li Y, Jiang YY, et al. Clinical, pathological characteristics and long-term outcomes of hepatitis B virus related cirrhosis in pediatric observational study [J]. World J Gastroenterol, 2025, 31(48): 114049.