sPD-1 可预测聚乙二醇干扰素α治疗慢乙肝儿童的 HBsAg 清除及持久性

来源：雨露肝霖

慢乙肝儿童接受聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可获得较高的临床治愈率。目前针对这类人群的治疗策略优化、疗效预测等研究正在不断探索。程序性死亡受体-1（PD-1）是一种抑制性受体，其与配体 PD-L1 的相互作用在介导 T 细胞活化的抑制起着关键作用。可溶性程序性死亡受体-1（sPD-1）源于完整 PD-1 序列外显子 3 的剪接，通过抑制 PD-1 与 PD-L1 结合，从而增强特异性 T 细胞应答的能力。已有研究表明基线 sPD-1 < 100 pg/mL 是慢乙肝成人患者 HBsAg 清除的独立预测因素。

近期，南方医科大学南方医院王战会研究员在 ImmunoTargets and Therapy 发表成果，研究显示：HBeAg 阳性慢乙肝儿童接受 PegIFNα治疗 48 周，近 50% 实现 HBsAg 清除。平均随访超 3.5 年，84.4% 在随访结束时维持 HBsAg 清除。治疗期间 sPD-1 水平逐渐升高，在基线、治疗第 12 和 24 周与 HBsAg 和 HBV DNA 水平呈显著负相关。sPD-1 水平是慢乙肝儿童 HBsAg 清除的有力预测因素。

研究方法

这项回顾性研究纳入 2014 年 1 月至 2021 年 8 月在南方医科大学南方医院就诊的 1 - 13 岁慢乙肝儿童。所有患儿的 HBsAg 和 HBeAg 均为阳性（至少 6 个月），ALT 为 2 - 10 ULN，且在入组前未接受任何抗病毒治疗。所有患儿接受 PegIFNα治疗 48 周，连续检测病毒学标志物和 sPD-1。

在 PegIFNα治疗 12 周或 24 周时，符合以下两项的患儿定义为无应答者：（1）HBsAg 下降< 0.5 lg IU/mL，（2）HBeAg 下降< 0.5 lg COI，（3）HBV DNA 下降< 1 lg IU/mL。将这类患儿从 PegIFNα治疗转为 ETV 治疗，并归入 HBsAg 未清除组进行分析。HBsAg 清除定义为治疗结束时（EOT）HBsAg 为阴性。HBsAg 持续清除定义为随访结束时（EOF）HBsAg 持续阴性。HBsAg 逆转定义为 HBsAg 清除后在 EOF 时 HBsAg 转为阳性。

患者特征

共纳入 92 例患儿，其中 48.9%（45 例）患儿在治疗结束时实现 HBsAg 清除，在 47 例 HBsAg 未清除的患儿中，26 例为无应答者。相比 HBsAg 未清除组，HBsAg 清除组的年龄显著更小（44.8 vs. 61.2 个月, P = 0.008），HBeAg 水平显著更高（3.01 vs. 2.55 lg COI, P = 0.018），HBV DNA 水平显著更低（7.30 vs. 7.66 lg IU/mL, P = 0.026）。两组在性别、HBV 基因型、基线 ALT、AST、HBsAg 和 sPD-1 水平方面均无显著差异。

表 1：HBsAg 清除组与 HBsAg 未清除组的基线特征对比

研究结果

01 sPD-1 水平在 PegIFNα治疗期间逐渐升高，且与 HBsAg 和 HBV DNA 水平呈显著负相关

基线 sPD-1 水平在不同基因型和性别之间没有差异，与基线年龄、ALT、AST 和 HBeAg 水平也无显著相关，与 HBsAg 和 HBV DNA 水平呈显著负相关（r = -0.570, r = -0.522; P 均 < 0.001）。

在 PegIFNα治疗期间，HBsAg 清除组的平均 sPD-1 水平逐渐升高，在基线、治疗第 12、24 周和治疗结束时分别为 0.46、3.52、8.12、15.02 ng/ mL（P < 0.001）。HBsAg 未清除组也观察到类似趋势，但升高幅度较为缓和。

HBsAg 清除组与 HBsAg 未清除组的基线 sPD-1 水平相当（P = 0.152），但在治疗第 12 周、24 周和治疗结束时，HBsAg 清除组的 sPD-1 水平显著高于 HBsAg 未清除组（P 均 < 0.001）。相关性分析显示，第 12 周和 24 周时，sPD-1 水平与 HBsAg（r = -0.871, r = -0.810; P 均 < 0.001）和 HBV DNA 水平（r =-0.788, r =-0.726; P 均 < 0.001）均呈显著负相关。

02、血清 sPD-1 水平是 PegIFNα治疗期间 HBsAg 清除的有力预测因素

治疗第 12 周时，sPD-1、HBsAg 和 HBV DNA 均表现出较好的预测性能，其受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为 0.845、0.881 和 0.782。其中 sPD-1 的灵敏度为 76.7%，特异性为 88.6%，阳性预测值（PPV）为 85.2%，阴性预测值（NPV）为 81.6%。

在第 24 周，sPD-1 与 HBsAg 仍保持较好的预测性能，AUROC 分别为 0.863 和 0.881，两者的灵敏度（76.5%）、特异性（85.7%）、PPV（76.5%）和 NPV（85.7%）完全一致。HBeAg 水平在所有时间点均表现出较差的预测性能，AUROC 均 ≤ 0.65，且无显著预测价值。

03、随访期间的 sPD-1 水平可预测 PegIFNα停药后的 HBsAg 持续清除

85 例患儿（45 例 HBsAg 清除和 40 例 HBsAg 未清除）完成随访，平均随访时间为 45 个月。在 45 例 HBsAg 清除的患儿中，84.4% 的患儿在随访结束时维持 HBsAg 清除，15.6% 出现 HBsAg 逆转。

HBsAg 持续清除的患儿 sPD-1 水平最高，其次为 HBsAg 逆转的患儿，HBsAg 未清除的患儿 sPD-1 水平最低。此外，在 HBsAg 持续清除的患儿中，随访结束时的 sPD-1 水平显著高于治疗结束时（P < 0.001）。ROC 曲线分析显示，随访期间的 sPD-1 水平是随访结束时 HBsAg 持续清除的预测因素，AUROC 为 0.804，灵敏度为 90.3%，特异性为 66.7%。

肝霖君有话说

HBeAg 阳性慢乙肝儿童接受 PegIFNα治疗 48 周的 HBsAg 清除率接近 50%。平均随访时间超 3.5 年，约 84% 的患儿在随访结束时仍维持 HBsAg 清除。该结果进一步丰富了儿童慢乙肝临床治愈的循证证据。近期，全球首个针对 HBsAg 持续清除的适应症已获批，将推动更多患者实现持久的临床治愈。

本研究还发现，在 PegIFNα治疗期间，sPD-1 水平逐渐升高，且 HBsAg 清除患儿的 sPD-1 水平显著高于 HBsAg 未清除患儿。此外，sPD-1 水平与 HBsAg 和 HBV DNA 水平呈显著负相关。sPD-1 可用于预测慢乙肝儿童 PegIFNα治疗期间及停药后的 HBsAg 清除。先前的一项研究也表明了基线 sPD-1 水平与 HBsAg、HBV DNA 水平呈负相关，且抗病毒治疗后 sPD-1 高水平与慢乙肝患者的高病毒学应答率有关。而另一项在 HBeAg 阴性慢乙肝成人患者中的研究表明，sPD-1 与 HBsAg 水平呈显著正相关。这种差异可能是由于儿童与成人免疫特征的差异，以及受年龄、HBeAg 状态以及不同治疗药物等因素的影响。未来可在多中心、前瞻性队列研究中验证 sPD-1 的预测性能，同时结合免疫机制探索，以进一步阐明 sPD-1 对病毒抑制的相关机制，为慢乙肝儿童的精准治疗提供依据。

参考文献：

Yang GF, Gan YF, Xia MY, et al. Soluble Programmed Cell Death-1: A Potential Predictor of HBsAg Loss in Pediatric Patients with Chronic Hepatitis B Undergoing Peginterferon Therapy[J]. Immunotargets Ther, 2025, 14: 1223 - 1231.