来源：雨露肝霖
编者按
第 76 届美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）将于当地时间 2025 年 11 月 7 日至 11 日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。
在采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗慢乙肝的过程中，部分患者可能出现 HBsAg 下降逐渐停滞而进入平台期，已有研究表明，此时采用间歇治疗策略是解决 PEG IFNα应答疲劳的重要方式，可有效提升 HBsAg 清除率，但其中的免疫学机制尚不明确。首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授和李明慧教授团队在本次 AASLD 2025 大会摘要上发表了多项相关机制研究，初步探索了 HLA-DR+CD38+CD8+ T 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞及树突状细胞（DCs）在 PEG IFNα间歇治疗期间频率和功能的变化。
研究一
HLA-DR+CD38+CD8+ T 淋巴细胞比例/功能与 PEG IFNα治疗慢乙肝的应答持久性的相关性
研究方法
将慢乙肝患者分为 3 组：初治组、核苷（酸）类似物（NAs）经治组和 PEG IFNα治疗平台期组。在完成基线评估后，初治组及部分 NAs 经治组患者启动 PEG IFNα治疗。对于经 PEG IFNα治疗进入平台期（表现为 HBsAg 下降停滞）的患者，停用 PEG IFNα，并在间歇期后重新开始治疗。通过采集外周血样本，在特定时间点评估临床指标，并利用流式细胞术分析 HLA-DR+CD38+CD8+ T 细胞的表型及功能。
研究结果
共纳入 151 例患者，其中 53 例为初治患者，51 例为 NAs 经治患者，47 例为经 PEG IFNα治疗进入平台期的患者。HLA-DR+CD38+CD8+ T 细胞进一步分为 HLA-DR+CD38dim 和 HLA-DR+CD38 hi 两个亚群。
在 PEG IFNα治疗期间，初治组和 NAs 经治组患者均出现 HLA-DR+CD38dim 亚群的初始激增（P 均< 0.0001），随后显著下降（P 均< 0.0001），而 HLA-DR+CD38 hi 亚群则显著增加（P 均< 0.0001；图 1A - B）。
在经 PEG IFNα治疗进入平台期的患者中，停药 12 - 24 周后，HLA-DR+CD38dim 亚群出现回升（P < 0.0001），而 HLA-DR+CD38 hi 亚群则下降（P < 0.0001）。PEG IFNα再治疗 12 - 24 周后，HLA-DR+CD38dim 亚群再次下降（P < 0.0001），而 HLA-DR+CD38 hi 亚群则增加（P < 0.001；图 1C），同时，与基线相比，HBsAg 水平显著降低（P < 0.05）。
图 1. PEG IFNα治疗期间 HLA-DR+CD8+ T 淋巴细胞亚群的变化
（A）初治组；（B）NAs 经治组；（C）PEG IFNα治疗平台期组
与 HLA-DR+CD38dim 亚群相比，HLA-DR+CD38 hi 细胞表现出较低的共刺激分子表达水平，并伴有细胞毒性效应功能受损（图 2）。
图 2. PEG IFNα治疗平台期组基线 HLA-DR+CD8+ T 淋巴细胞亚群中细胞毒性分子的表达情况
（A）穿孔素；（B）颗粒酶 B；（C）CD107a
研究结论
在 PEG IFNα治疗过程中，CD8+ T 细胞中 HLA-DR+CD38dim（活化）亚群向 HLA-DR+CD38 hi（细胞毒性受损）亚群的转变，可能是导致抗病毒疗效持续性下降的原因。采用 PEG IFNα间歇治疗策略可逆转这一趋势，突破 PEG IFNα治疗的平台期，从而恢复抗病毒活性。
研究二
自然杀伤（NK）细胞在 PEG IFNα间歇治疗中的作用
研究方法
根据抗病毒治疗情况将慢乙肝患者分为三组：初治组、PEG IFNα治疗平台期组和 NAs 治疗组。初治组接受 PEG IFNα治疗。对于 HBsAg 下降进入平台期的患者，暂停使用 PEG IFNα，12 - 24 周后重新开始治疗。NAs 治疗组继续原有治疗方案。
初治组的病毒学和血清学数据分别在基线、PEG IFNα治疗 4 周和 12 - 24 周时采集；平台期组的数据则在停用 PEG IFNα后、12 - 24 周间歇期结束后以及再治疗 12 - 24 周后采集。通过多色流式细胞术分析 NK 细胞表型/频率。
研究结果
本研究共纳入 207 例慢乙肝患者：初治组 68 例、平台期组 50 例、NAs 治疗组 89 例。基线数据显示，与初治组相比，平台期组的 CD56dim 和 CD56bright NK 细胞频率显著降低（P 均< 0.001），且两组亚群均呈现功能抑制特征。
在 PEG IFNα治疗期间，初治组的 HBsAg 水平持续下降。CD56dim 的频率在治疗 4 周和 12 - 24 周时显著降低（P = 0.024 和 P < 0.001），同时伴随激活受体 NKG2D（4 周时 P = 0.021）和 NKG2C（12 - 24 周时 P < 0.001）减少，而抑制性受体 NKG2A（P < 0.001）增加。CD56bright 的频率则呈现上升趋势，NKG2A 和 NKG2D 表达显著升高（P < 0.01）。
在平台期组中，CD56bright 的频率在 12 - 24 周的间歇期间显著下降（P = 0.008），但在 PEG IFNα再治疗后回升（P = 0.001）。激活标志物 CD69 在间歇期间上升（P = 0.018），再治疗后则下降（P = 0.006）。CD56dim 的频率无显著波动，但抑制性 NKG2A 在再治疗后显著升高（P = 0.001）。
研究结论
PEG IFNα治疗可减少细胞毒性 CD56dim 亚群，同时增加分泌细胞因子的 CD56bright 亚群，其活性受多种因素调控。平台期可能与该转变相关，反映出 NK 细胞在免疫调节和炎症控制中具有双重作用。
研究三
慢乙肝患者在 PEG IFNα间歇治疗期间树突状细胞（DCs）CX3CR1 的表达变化
研究方法
将慢乙肝患者分为 3 组：初治组（CHB 组）、NAs 治疗组（NA 组）和 PEG IFNα治疗平台期组（P 组）。在完成基线评估后，P 组患者在停用 PEG IFNα 12 - 24 周后重新开始治疗。
分别采集 CHB 组和 NA 组患者基线的 CX3CR1+ DCs 比例及其 CX3CR1 平均荧光强度（MFI）值；对于 P 组患者，分别在停用 PEG IFNα时、停用 12 - 24 周后及再治疗 12 - 24 周后，同步采集上述指标。
研究结果
本研究共纳入 143 例慢乙肝患者：CHB 组 49 例，NA 组 47 例，P 组 47 例。
基线检测显示：P 组浆细胞样树突状细胞（pDC）中 CX3CR1+ 细胞比例、髓样树突状细胞（mDC）中 CX3CR1+ 细胞比例和 CX3CR1+ mDC 的 CX3CR1 MFI、CX3CR1+ mDC2 的 CX3CR1 MFI，以及 CD1c/CD141 双阴性 mDC（DN mDC）中 CX3CR1+ 细胞比例、CX3CR1+ DN mDC 的 CX3CR1 MFI，均显著低于 NA 组和 CHB 组。
对 P 组 35 例患者进行 12 - 24 周间歇期的随访，发现 DN mDC 中 CX3CR1+ 细胞比例及 CX3CR1+ DN mDC 的 CX3CR1 MFI 均 显著升高。 另有 11 例 P 组患者接受 PEG IFNα再治疗 12 - 24 周的随访，共获取 3 个随访时间点的数据。结果显示，DN mDC 中 CX3CR1+ 细胞比例及 CX3CR1+ DN mDC 的 CX3CR1 MFI 均呈现 先升后降 的趋势。
研究结论
在慢乙肝患者接受 PEG IFNα治疗期间，HBsAg 缓慢下降的平台期可能与外周血 DCs 上 CX3CR1 表达不足有关，尤其是 CD141/CD1c 双阴性髓样树突状细胞（DN mDC）。
肝霖君有话说
PEG IFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，可帮助慢乙肝患者实现 HBsAg 持续清除。但 PEG IFNα的长期治疗可能会导致免疫耗竭，无法达到持续免疫应答的目的。前期谢尧/李明慧教授团队已发表了相关的研究探索，表明经 PEG IFNα治疗进入平台期的慢乙肝患者 DNmDC 频率降低、成熟受阻；激活的 HLA-DR+CD38dim CD8+ T 细胞逐渐分化为 HLA-DR+CD38 hi 亚群，杀伤功能受损。在本次 AASLD 大会中，团队再次聚焦 HLA-DR+CD38+CD8+ T 淋巴细胞、NK 细胞及 DCs，发现 HBsAg 下降进入平台期可能与这些细胞的功能受损有关，但在 12 - 24 周的间歇期后，这一趋势可逆转。可见 PEG IFNα间歇治疗有利于宿主免疫功能的恢复，从而重建机体对 PEG IFNα的敏感性，为下一阶段的治疗创造条件，最终实现临床治愈。
参考文献：
[1] Li MH, Xie Y, Lin YJ, et al. The relationship between the durability of response to interferon therapy for hepatitis B virus infection and the proportion/function of HLA-DR+CD38+CD8+ T lymphocytes. AASLD2025, Abstracts (1173).
[2] Li MH, Xie Y, Bi XY, et al. Study on the role of NK cells in intermittent interferon therapy. AASLD2025, Abstracts (1272).
[3] Li MH, Xie Y, Yang L, et al. Changes in CX3CR1 expression in dendritic cells during interferon intermittent therapy in CHB patients. AASLD2025, Abstracts (1356).
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