来源：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
北京时间 2025 年 9 月 18 日，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发表一项重要医学突破——中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）（以下简称「中国科大附一院」）风湿免疫科主任陈竹教授团队成功开展全球首次基于脂质纳米颗粒（LNP）体内嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）治疗系统性红斑狼疮（SLE）临床研究，并取得阶段性关键进展。该研究成果以「In vivo CD19-CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus」为题刊发，在国际上首次明确了基于靶向 LNP 体内 CAR-T 治疗 SLE 的临床可行性，为全球复发难治性系统性红斑狼疮患者带来希望。
研究初心：聚焦系统性红斑狼疮的临床治疗困境
系统性红斑狼疮（SLE） 是一种以多系统多脏器受累、体内存在大量自身抗体为核心特征的自身免疫疾病，以育龄期女性为主要发病人群，对患者身体健康构成严重威胁。
长期以来，SLE 始终缺乏能彻底根治的疗法。 现有治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等，虽然能在一定程度上缓解临床症状、降低疾病活动度，但仍面临两大关键问题：一是部分患者治疗应答不佳或病情反复复发；二是长期使用激素和免疫抑制剂导致严重不良反应发生率超过 30%， 临床对新型安全有效的治疗方案需求迫切。
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法 是近年来细胞免疫治疗领域的重大突破，通过基因工程改造 T 细胞，使其表达能靶向特定抗原的嵌合受体，从而识别并消灭表达相应抗原的靶细胞，达到治病目标。2021 年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学 Georg Schett 教授首次将靶向 CD19 的 CAR-T 疗法应用于复发难治性系统性红斑狼疮治疗，相关研究显示，患者致病性 B 细胞一周内清除、病情迅速缓解。随后，国内外多个研究团队持续推进 CAR-T 治疗自身免疫性疾病的临床研究和探索性治疗。
然而，CAR-T 细胞 生产工艺复杂、制备周期长、成本高昂，且患者治疗前需要接受 化疗清淋预处理，大幅增加感染风险，这些因素严重限制了其广泛应用。
研究创新：CAR-T 细胞从「体外制备」到「体内生成」
体内 CAR-T 技术 通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码 CAR 的信使核糖核酸 mRNA，可以直接在体内生成 CAR-T 细胞，避免了传统 CAR-T 复杂的体外制备过程，同时大幅降低生产成本和治疗周期。
本研究中，陈竹教授团队采用的 HN2301 是一种新型靶向 CD8 的 LNP 制剂，包裹编码 CD19-CAR 的 mRNA。 研究经过严格的伦理审核和知情同意后，纳入了 5 例复发难治性 SLE 女性患者，年龄 31-46 岁，病程 7-18 年。
所有患者基线 SLE 疾病活动性指数（SLEDAI-2K）介于 8-22 分，4 例合并狼疮肾炎，均曾使用多种免疫抑制剂和生物制剂（包括环磷酰胺、他克莫司、贝利尤单抗和泰它西普等），但疗效不佳，表明这些患者具有难治性特征。
治疗方案采用剂量递增策略，前 2 例患者接受 2 mg 小剂量静脉输注，后续患者调整为单次输注 4 mg，每隔 48 小时重复给药 2-3 次。
研究结果显示，给药 6 小时后，患者外周血中即可检测到 CD8+CD19-CAR T 细胞，B 细胞水平降至给药前的 10%。剂量调整后，每次输注后 6 小时，外周血 CD19-CAR T 细胞比例达到峰值（最高超过 60%），并在 2-3 天内降至基线水平。
重复 4 mg 给药 6 小时后，患者外周血 B 细胞实现完全耗竭（<1 B 细胞/μl），该状态持续 7-10 天后逐渐恢复。所有患者 SLEDAI-2K 评分在治疗后持续下降，抗核小体抗体和抗 dsDNA 抗体快速下降，补体水平恢复正常。
安全性方面，没有患者出现神经系统毒性、肝肾功能损害或血液系统损害等严重不良反应，观察到低级别细胞因子释放综合征 （短暂发热，24 小时内逐渐恢复）。
陈竹表示，所有入组患者的身体状况仍在随访追踪中。
研究意义：推动细胞免疫治疗普及化规模化
与传统 CAR-T 相比，体内生成 CAR-T 细胞技术具有治疗周期缩短、无需清淋预处理、生产成本大幅降低等多重优势， 为患者提供了更便捷、更经济的治疗选择。
本研究首次明确了基于靶向 LNP 体内 CAR-T 治疗 SLE 的临床可行性，为自身免疫疾病治疗提供了新方向，更为该领域的临床研究与技术转化树立了国际标杆。 随着相关技术的不断成熟与完善，细胞免疫治疗的普及化与规模化，将会让更多患者受益于前沿生物技术的发展成果。
目前，中国科大附一院风湿免疫科团队正持续探索优化输注剂量与治疗流程，并计划逐步将该疗法拓展至其他复发难治性自身免疫病的临床研究和探索性治疗中。
值得关注的是，这也是中国科大附一院风湿免疫科团队继 2025 年 1 月在国际知名期刊《Cell Research》发表应用 CAR-T 治疗难治性类风湿关节炎研究成果 后，在自身免疫病治疗研究领域取得的又一原创性成果。
论文共同第一作者为中国科大附一院风湿免疫科主治医师王倩、虹信生物肖泽秀博士、中国科大附一院检验科郑旭博士、安庆市立医院风湿免疫科主任医师王贵红，陈竹教授为责任通讯作者，Georg Schett 教授与虹信生物查高峰博士为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、安徽省自然科学基金及安徽省卫生健康科研项目的大力资助。
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