依库珠单抗在儿童系统性红斑狼疮治疗中的应用及思考

来源：《临床儿科杂志》

张宏文. 依库珠单抗在儿童系统性红斑狼疮治疗中的应用及思考 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(6): 403-407 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0192

ZHANG Hongwen. Application and consideration of eculizumab in the treatment of childhood systemic lupus erythematosus[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(6): 403-407 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0192

本文作者：张宏文

作者单位：北京大学第一医院儿科（北京 100034）

摘要： 系统性红斑狼疮（SLE）是儿童最常见的系统性自身免疫性疾病之一，血栓性微血管病（TMA）是 SLE 的严重并发症之一。并发 TMA 的 SLE 往往预后不佳、病死率较高。C5 抑制剂依库株单抗是成人和儿童不典型溶血尿毒综合征（aHUS）的首选治疗药物。目前在临床儿童 SLE 治疗中，依库株单抗被用于 SLE 合并 TMA 的治疗，取得了积极的效果。本文对目前发表的关于应用依库珠单抗治疗儿童 SLE 的研究进行了梳理和回顾，并从儿科肾脏专科医师的角度，就依库株单抗治疗儿童 SLE 的适应证选择、治疗时机、疗程和不良反应等方面，阐述了个人的一些见解。依库珠单抗治疗儿童 SLE 中的一些问题，尚有待未来多中心、大样本、以及多层次治疗方案的随机对照研究进一步解答。

关键词： 系统性红斑狼疮； 血栓性微血管病； 不典型溶血尿毒综合征； 依库珠单抗； 儿童

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是儿童最常见的系统性自身免疫性疾病之一，基础治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，总体预后相对较好 [1-2]。为了进一步减少糖皮质激素和免疫抑制剂等药物不良反应，更好地改善重症 SLE 的预后，近年来已有多种生物制剂被广泛用于儿童 SLE 的治疗，包括贝利尤单抗（belimumab）、利妥昔单抗（rituximab）和依库珠单抗（eculizumab）等 [3-4]。

依库珠单抗是一种抑制末端补体 C5 的重组人源型单克隆抗体，通过与人补体 C5 结合，阻碍 C5 转化酶将 C5 裂解为 C5a 和 C5b，阻断 C5a 和 C5b-9（膜攻击复合物）的形成，从而封闭补体活化后产生的 C5a 的促炎作用及 C5b-9 的促血栓形成作用，阻止细胞溶解。2011 年美国及欧洲批准依库珠单抗用于治疗成人和儿童不典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic-uremic syndrome，aHUS）[5]。近年来，国内外采用依库珠单抗治疗儿童 SLE 的研究报道日益增多 [5-7]，但尚缺乏统一的规范或指南。本文综述目前发表的关于应用依库珠单抗治疗儿童 SLE 的研究现状，并从儿科肾脏专业医师的角度，就该问题谈一谈个人的见解。

1  依库珠单抗治疗 SLE 的现状及研究进展

目前，国内外所有依库珠单抗治疗 SLE 的报道均为 SLE 合并血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）。已知 TMA 是一种严重且预后极差的临床病理综合征，临床特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和血管内皮严重受损导致的脏器缺血性损害。儿童 TMA 病因包括获得性和遗传性 [8]。儿童 SLE 合并 TMA 发生率约 0.5%～10%[9]，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）合并肾脏 TMA 发生率约 1%～4%[10]，病因主要为获得性（继发性），但也可能合并遗传因素背景 [11]。依库珠单抗治疗 SLE 合并 TMA，以成人病例报道较多，儿童相对少见。

2015 年 Coppo 等 [12] 报道 1 例无补体相关基因变异的 4 岁 SLE 女孩。该患儿常规治疗无效，C3/C4 持续降低，出现 aHUS 临床表现，使用依库珠单抗治疗后症状明显改善。此患儿治疗过程中 2 次停药后均复发，然而再次治疗仍有效，依库珠单抗使用持续 17 个月以上，未见相关严重感染等不良反应。2015 年 El-Husseini 等 [13] 报道 1 例合并 TMA 的 SLE 成人患者，常规治疗无效，使用依库珠单抗治疗后疗效良好，随访 1 年未复发。2016 年，Bermea 等 [14] 报道 2 例合并 aHUS 的 SLE 成人患者，对糖皮质激素、环磷酰胺、血浆置换等传统治疗无效，但在使用依库珠单抗后病情显著改善，停用依库珠单抗后病情仍持续稳定。2017 年 de Holanda 等 [9] 报道 1 例 18 岁 SLE 合并 TMA 患者，基因检测示整个 CFHR1 和 CFHR3 杂合缺失变异，常规治疗后复发，第 1 剂依库珠单抗治疗 25 天后脱离透析。De Holanda 等 [9] 同时综述了 20 例接受依库珠单抗治疗的 SLE 和/或抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome，APS）成人患者，包括 15 例 SLE、13 例 APS，其中 8 例 SLE 合并 APS，18 例（90%）进行过血浆置换、13 例（65%）接受过利妥昔单抗治疗效果欠佳。这些患者经依库珠单抗治疗后最终 100% 血液系统症状改善、17 例（85%）肾功能恢复正常。2018 年 Park 等 [15] 报道 11 例 LN 合并 TMA 成人患者，其中 10 例行基因检测，6 例阳性，依库珠单抗治疗后 10 例（90.9%）效果明显，中位治疗时间为 82.2（7～190）周，治疗 60 天时 57%（4/7）透析患者停止透析。2019 年 Kello 等 [16] 报道 9 例 SLE 和/或 APS 合并难治性 TMA 成人患者，包括 7 例 SLE、6 例 APS，其中 4 例 SLE 合并 APS，依库珠单抗治疗 4 周时，7 例（77.8%）患者血小板计数较前升高 75% 以上，6 例（67%）血红蛋白较前升高 75% 以上。

2020 年 Wright 等 [17] 系统综述 14 个临床研究中依库珠单抗治疗的 30 例 SLE 合并 TMA 患者（其中仅 2 例年龄<18 岁），结果显示，28 例（93.3%）治疗反应良好，其中 24 例（86%）临床症状缓解，23 例（82%）顺利出院，21 例（75%）肾功能恢复，14 例（46.7%）停用依库珠单抗后病情未反复。2023 年章玲霞等 [18] 报道 2 例儿童 SLE 合并 TMA 患者，使用依库珠单抗治疗后病情明显缓解。2025 年倪佳佳等 [7] 报道 1 例 12 岁女童 SLE 合并 TMA 患者，在常规激素、环磷酰胺和贝利尤单抗治疗下，病情仍控制不满意，给予依库珠单抗治疗 2 剂后，病情明显改善。

总之，以上研究均证实，无论成人或儿童 SLE 合并 TMA 时，在糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗基础上，加用依库珠单抗治疗，疗效明确，预后较好。尽管如此，目前的报道一般均为临床个案，尚缺乏与常规基础治疗 [19]、或与其他生物制剂如利妥昔单抗或贝利尤单抗 [20] 的对照研究，以证明不同治疗方案下的预后差异。

2  依库珠单抗治疗 SLE 的若干问题

首先，适应证方面，目前众多研究都是 SLE 合并 TMA。其中难点在于 TMA 的诊断。肾脏病理 TMA 样改变是金标准，Coombs 试验阴性、外周血涂片红细胞碎片明显增多（>1%～ 3%）提示微血管病性溶血，或者临床符合 aHUS 或者合并 APS 都可以考虑应用依库珠单抗治疗。如在 Wright 等 [17] 研究中，30 例 SLE 合并 TMA 患者，19 例（63.3%）有肾脏病理 TMA 证据，22 例（73.3%）临床符合 aHUS 的诊断，即微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害。如果 SLE 病情重，包括血小板明显减少（<10×109/L）、补体 C3 水平明显低下（<0.1 g/L）等，即使无其他 TMA 证据，理论上在常规治疗效果不满意时，都可以给予依库珠单抗治疗，以促使 SLE 临床快速缓解，改善预后。虽然血浆置换可用于重症 SLE 及 SLE 合并 TMA 患者 [21]，但鉴于血浆置换操作复杂、临床血浆资源的有限性，结合现有报道，应当优先推荐依库珠单抗治疗。需要注意的是，即使有合并 TMA 的证据，应用依库珠单抗治疗前一定要除外存在骨髓造血功能抑制的可能（多同时合并白细胞明显减少，或白细胞减少较血小板和血红蛋白减少更为显著）。对于 SLE 患者，由于自身免疫机制或者免疫抑制剂的应用等，特别是存在肾功能异常的基础时，都可能导致骨髓造血功能抑制，此时应用依库珠单抗治疗可能无明显效果。实际临床应用过程中，如果依库珠单抗治疗 3 剂，未见任何血液（血小板增加）或肾脏（肾功能改善）指标改善，则可能提示依库珠单抗治疗无效，建议采用其他治疗方案。

其次，治疗时机方面，尽管目前众多研究报道均无法形成最佳介入时机的推荐，但是理论上越早开始依库珠单抗治疗预后越好。一旦明确 SLE 合并 TMA，常规基础治疗效果欠佳，即可开始依库珠单抗治疗，或者在基础治疗同时开始依库珠单抗治疗。如倪佳佳等 [7] 报道中患儿依库珠单抗开始治疗时间为病程 6 周，章玲霞等 [18] 报道中 2 例患儿依库珠单抗开始治疗时间分别为病程 2 个月和 2 周内，治疗效果均比较满意。从理论上分析，如果错过急性期（病程 3 个月以后），肾脏 TMA 等病变转为慢性，依库珠单抗治疗即使能改善血液系统症状，肾功能是否能够恢复也存在疑问。因此，对于慢性 SLE，是否适合依库珠单抗治疗，尚值得商榷。2024 年最新 KDIGO 指南 [2] 建议对 LN 合并补体介导的 TMA 优先推荐依库珠单抗治疗，血浆置换可能效果欠佳。依库珠单抗治疗 TMA 的具体用法参照说明书，体重 40 kg 以上者，前 4 周每周 1 次静脉输注 900 mg，第 5 周及后续每 2 周静脉输注 1200 mg；体重小于 40 kg 者，基于体重给药（30～40 kg，前 2 周每周 1 次静脉输注 600 mg，第 3 周及后续每 2 周静脉输注 900 mg；20～30 kg，前 2 周每周 1 次静脉输注 600 mg，第 3 周及后续每 2 周静脉输注 600 mg）[22]。

再次，疗程方面，主要取决于 SLE 合并 TMA 有无相关基因变异基础。如果只是 SLE 继发 TMA 或 aHUS，依库珠单抗疗程不建议超过 1～3 个月，后期仍以 SLE 原发病基础治疗为主。多个研究表明，依库珠单抗治疗 1～4 周内，血小板即可明显升高、肾功能显著改善 [7,15-16]。Alhamoud 等 [6] 报道 1 例 18 岁重症男性 SLE 合并 aHUS 患者，依库珠单抗前 4 次每周 1 剂（900 mg），继以每 2 周 1 剂（1200 mg）共 6 剂，4 个月后停药再无 aHUS 反复。而对于有相关基因变异的 SLE 合并 aHUS，依库珠单抗治疗疗程可能较长，需参照有基因变异的 aHUS，可能需要长期用药。如 Park 等 [15] 研究中依库珠单抗治疗最长时间为 190 周，但目前也尚无临床共识。有基因变异背景的 SLE 合并 TMA 患者，停止依库珠单抗后维持治疗复发率较高，如 Park 等 [15] 报道 1 例无基因变异的 SLE 合并 TMA 患者，予依库珠单抗治疗 1 年后停用，病情稳定无反复；而另 1 例有 CFH 基因变异的 SLE 合并 TMA 患者，疗程 26 周时停药 8 周后 TMA 复发且病情较前更重、治疗反应更差。因此，SLE 合并 TMA 或 aHUS，必须进一步行 ADAMTS 13 活性、H 因子、B 因子、I 因子水平和抗体检测，以及 CFH、CFI、CFB、DGKE 等基因变异分析，明确有无合并遗传因素，从而指导依库珠单抗的治疗疗程。

最后，不良反应方面，依库珠单抗治疗可能继发严重的脑膜炎球菌（奈瑟菌）、肺炎链球菌和 B 型流感嗜血杆菌等感染 [23]。如果条件允许，应在开始依库珠单抗治疗前至少 2 周接种疫苗，但有些患者可能因初始病情严重而无法在治疗前接种疫苗。对于这类患者，一旦情况稳定，就应进行疫苗接种。脑膜炎球菌疫苗接种后<2 周即开始接受依库珠单抗治疗的患者必须采用适当的预防性抗生素直至疫苗接种满 2 周。即使接种疫苗，感染的风险仍然较高，因此所有依库珠单抗治疗的患者均应密切监测早期感染症状，怀疑感染时应立即评估、及时启动相应治疗。

3 结语

综上，一旦 SLE 并发 TMA，其预后不佳，病死率高。C5 抑制剂依库珠单抗目前是 TMA 特别是 aHUS 的一线治疗方案，正日益广泛用于临床 SLE 合并 TMA 的辅助治疗（在激素和免疫抑制剂常规治疗基础上），且疗效明确，预后较好，理论上对于不合并 TMA 的急性重症 SLE 同样有效。但目前尚缺乏大样本随机对照研究及相关共识、指南，特别是依库珠单抗治疗 SLE 的适应证、治疗方案和时机、疗程等，均无统一方案，有待于多中心、大样本、多层次治疗方案等的随机对照研究进一步论证。当然，在应用过程也要注意预防和监测依库珠单抗治疗相关严重感染的可能。