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河南省肿瘤医院免疫治疗新成果在国际知名期刊《Oncogene》上发表

人体的免疫系统,可以通过多种途径,消除肿瘤细胞或抑制其增长。在机体抗肿瘤的免疫应答中,T 细胞发挥着重要作用,但 B 细胞的作用一直存在争议。

近日,河南省肿瘤医院等医疗机构通过系列研究发现,CD11b+髓细胞在促进 B 细胞应答中发挥关键作用,靶向 B 细胞,有望增强实体瘤患者的免疫治疗效果。

该研究成果以 Role of fibrosarcoma-induced CD11b+myeloid cells and tumor necrosis factor-α in B cell responses 为题,于 2022 年 3 月发表在肿瘤学国际知名期刊《Oncogene》上(JCR 医学一区,影响因子 9.867)。主要研究者为我院免疫治疗科主任医师、博士王子兵。

研究背景

B 细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥什么样的作用,一直存在争议。越来越多的研究表明,B 细胞在抗肿瘤免疫中起着免疫抑制作用。

研究团队以往的一项研究表明,一些癌症患者外周血中 B 细胞数量的增加与免疫治疗效果不佳有关。不过,这些循环 B 细胞是通过何种机制产生的,目前尚不清楚。

髓样抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一个异质性细胞群,主要由未成熟的髓系细胞分化而来,在肿瘤和炎症等病理条件下积累,其表型特征为 CD11b+Gr-1+细胞。尽管已知 MDSCs 可抑制 T 细胞的活性,但很少有研究去探索 MDSCs 对 B 细胞的影响。

在该研究中,研究人员采用小鼠纤维肉瘤模型来研究 CD11b+细胞对 B 细胞的影响。之所以选择 CD11b+细胞,是为了排除 MDSC 不同亚型对 B 细胞的不同影响。

外周 B 细胞丰度与免疫治疗效果有关

研究人员首先采用生物信息学分析,来探索肉瘤患者的 B 细胞丰度与预后的关系。之前的研究发现,基线 B 细胞较少的实体瘤患者往往对 PD-1 免疫疗法更敏感。

此次研究又发现,对免疫治疗应答不佳的患者髓细胞水平明显高于应答良好的患者。这些数据表明,B 细胞和髓细胞都与肿瘤对免疫检查点阻断的应答呈负相关。对于软组织肉瘤患者,疾病进展患者的 B 细胞数量显著高于缓解患者,表明 B 细胞水平升高可能是免疫治疗在部分患者中效果不佳的原因之一。

CD11b+细胞促进 B 细胞活化和增殖

随后,研究人员分析了从荷瘤和对照小鼠脾脏中分离的 CD11b+细胞对 B 细胞活化和增殖的影响。研究发现,与肿瘤 CD11b+细胞共培养后,B 细胞活化标志物 CD86 的表达显著增加,将肿瘤 CD11b+细胞添加到培养物中可显著增加 LPS 刺激后的 B 细胞增殖反应。

那么,CD11b+细胞与 B 细胞是如何相互作用的呢?通过 Transwell 系统的培养,他们发现,若两种细胞之间没有接触,则 LPS 刺激后的 B 细胞活化没有增加。进一步的分析表明,肿瘤 CD11b+细胞产生高水平的肿瘤坏死因子α(TNF-α)。肿瘤 CD11b+细胞对 B 细胞活化的促进作用,可被 TNF-α阻断所逆转。这些数据证实 TNF-α参与了 CD11b+细胞与 B 细胞之间的相互作用。

CD11b+细胞促进抗体形成

为了在功能上评估荷瘤小鼠的抗体形成,研究人员使用一种不相关的异种抗原,对小鼠进行接种。他们发现,与对照小鼠相比,荷瘤小鼠体内可观察到更高水平的 IgG 和 IgM。这些结果清楚地表明,荷瘤小鼠对抗原的体液免疫应答增强。

接下来,研究人员又采用过继性淋巴细胞转移来评估 CD11b+细胞对抗体形成的影响。他们将来自荷瘤小鼠的脾细胞注入小鼠体内,并通过注射全反式维甲酸(ATRA)来消耗 CD11b+细胞。

ATRA 是一种能够选择性消耗髓细胞的药物,经过 ATRA 处理后,荷瘤小鼠的 CD11b+脾细胞减少了 60%,而肿瘤诱导的抗体增加不再出现。这些结果表明,CD11b+细胞对增强荷瘤小鼠的抗体应答很重要。

总的来说,研究人员通过体内和体外的一系列实验证明,增强的体液免疫应答与荷瘤宿主体内的 CD11b+细胞群存在关联。考虑到由 MDSCs 激活的 B 细胞在抗肿瘤免疫中起不利作用,他们认为,靶向这些细胞有望作为一种有价值的治疗策略,以提高实体瘤患者的免疫治疗效果。

本研究的合作者包括美国 Fred Hutchinson 癌症研究中心 Brian Till 博士、解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部燕翔博士、广州医科大学陈琳博士、浙江省人民医院彭玲博士和广东省阳江市人民医院廖裕威博士等。相关工作得到了国家自然科学基金和河南省医学科技攻关项目的资助。

原文链接:

Wang, Z., Liu, Y., Peng, L. et al. Role of fibrosarcoma-induced CD11b+ myeloid cells and tumor necrosis factor-α in B cell responses. Oncogene 41, 1434–1444 (2022). https://doi.org/10.1038/s41388-022-02187-z

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