以下文章来源于血液时讯 ，作者血液时讯
编者按
第 67 届美国血液学会（ASH）年会于 2025 年 12 月 6 日至 9 日在奥兰多盛大举行，汇聚全球血液学领域最新的研究成果。陆道培医院赵艳丽主任团队的多项研究成果成功入选，本期精选三项关键研究，涉及 CEBPA 突变急性髓系白血病（AML）的异基因移植长期预后、TP53 多打击突变血液肿瘤的移植治疗效果及再生障碍性贫血（AA）单倍体移植联合第三方脐带血的临床价值评估，以期为优化血液疾病患者的移植策略与治疗路径带来了新的思考。
一、
异基因造血干细胞移植可改善 bZIP 与非 bZIP CEBPA 突变在 AML 中的预后差异：一项长期随访研究
第一作者：赵艳丽
研究背景
根据 2022 年 WHO 和 ICC 分类，CEBPA 突变（CEBPAmu）急性髓系白血病（AML），特别是双突变（CEBPAdm）或涉及 bZIP 结构域的突变，被归为预后良好组，常规化疗后总生存（OS）率达 65-80%。然而，其预后存在异质性——单突变（CEBPAsm）或非 bZIP 结构域突变患者的预后通常较差，长期生存率低至 40-60%。本研究旨在评估接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的 CEBPAmu AML 患者的长期结局，并评估突变合子性（单/双突变）及 bZIP 结构域是否受累对预后的影响。
研究方法
我们回顾性分析了 2012 年 12 月至 2023 年 12 月期间在河北燕达陆道培医院和北京陆道培医院接受首次 allo-HSCT 的 219 例 CEBPAmu AML 患者。通过 qPCR 或二代测序（NGS）鉴定 CEBPA 突变。排除标准：（1）急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）；（2）曾在外院接受过 allo-HSCT。所有患者均随访至 2025 年 1 月 1 日。主要终点是 OS；次要终点包括无白血病生存（LFS）、非复发死亡率（NRM）和累积复发率（CIR）。
研究结果
01
患者特征与移植结局
共 219 例 CEBPAmu AML 患者（男性 137 例，女性 82 例）接受首次 allo-HSCT，中位年龄 32 岁（范围 2-68 岁）。供者（中位年龄 35 岁，范围 3-72 岁）以单倍体相合（HID）为主（80.4%），其次为无关供者（MUD，10.5%）和同胞相合供者（MSD，9.1%）。移植时，163 例（74.4%）患者处于完全缓解（CR）状态（其中 36 例微小残留病阳性），56 例（25.6%）处于未缓解/部分缓解（NR/PR）状态。87.7% 的患者存在共突变，最常见于 GATA2（n = 51, 23.3%）、WT1（n = 51, 23.3%）、FLT3-ITD（n = 46, 21.0%）、NRAS（n = 34, 15.5%）和 CSF3R（n = 28, 12.8%）基因。预处理方案主要以 BU 为基础（97%），移植物抗宿主病（GVHD）预防以 CsA 为基础（84%）。中位回输细胞剂量为：MNC 9.24×10⁸/kg（范围 2.58–29.3）、CD34⁺ 4.6×10⁶/kg（1.14–21）、CD3⁺ 1.7×10⁸/kg（0.27–10.78）。中性粒细胞和血小板植入率分别为 96.3%（中位时间 13 天）和 93.2%（中位时间 13 天）。截至 2025 年 1 月 1 日，中位随访时间为 38.3 个月（范围 0.5–120.3）。
02
CEBPA 突变类型对长期结局的影响
在 219 例 CEBPAmu 患者中，132 例（60.3%）为 CEBPAdm，87 例（39.7%）为 CEBPAsm。CEBPAdm 组的 5 年 OS（72.5% vs 66.9%, P = 0.38）和 LFS（70.4% vs 63.2%, P = 0.17）略高，但无统计学显著性。同样，CEBPAdm 组的 5 年 NRM（20.7% vs 24.6%, P = 0.60）和 CIR（10.5% vs 20.1%, P = 0.09）较低，但差异也未达到统计学显著性。
03
bZIP 结构域受累对 163 例 CR 患者预后的影响
126 例（77.3%）患者携带 bZIP 结构域受累突变，37 例（22.7%）未受累。bZIP 受累组与非受累组患者的 5 年 OS（79.8% vs 75.1%, P = 0.61）和 LFS（76.2% vs 69.2%, P = 0.52）相当。5 年 NRM（18.6% vs 24.9%, P = 0.46）和 CIR（6.97% vs 8.64%, P = 0.81）也无显著差异。在 bZIP 受累组内，CEBPAsm（n = 21）与 CEBPAdm（n = 105）患者的结局相似：5 年 OS（81% vs 80%）、LFS（76.2% vs 76.3%）、NRM（19.1% vs 18.4%）和 CIR（9.5% vs 9.3%）（所有 P>0.05）。与无非 bZIP 结构域受累突变患者（包括 34 例 CEBPAsm 和 3 例 CEBPAdm）相比，结局也保持可比性。
04
bZIP 结构域受累对 56 例 NR/PR 患者预后的影响
31 例（55.4%）患者携带 bZIP 结构域受累突变，25 例（44.6%）未受累。两组的 5 年 OS（46.7% vs 47.3%, P = 0.92）和 LFS（49.8% vs 45.3%, P = 0.55）相似。5 年 NRM（25.8% vs 31.8%, P = 0.79）和 CIR（26.9% vs 29.1%, p = 0.51）也无显著差异。bZIP 受累的 CEBPAsm（n = 9）与 CEBPAdm（n = 22）患者间的结局可比，且与无非 bZIP 受累患者（23 例 CEBPAsm 和 2 例 CEBPAdm）相似。然而，所有 NR/PR 亚组患者的移植后结局均显著差于其对应的 CR 亚组（所有 P<0.05）。
05
CEBPA 突变 AML 按供者类型的结局分析
在 163 例 CR 患者中，127 例接受单倍体移植（haplo-HSCT），36 例接受 MUD/MSD 移植。两组的 5 年 OS（78.3% vs 80%, P = 0.85）、LFS（80% vs 73%, P = 0.40）、NRM（17.2% vs 20.9%, P = 0.63）和 CIR（2.8% vs 8.6%, P = 0.23）均具可比性。在 56 例 NR/PR 患者中，单倍体移植组与 MUD/MSD 组的结局也相似，但所有生存指标均显著差于 CR 患者（所有 P<0.05）。按 CEBPAsm 与 CEBPAdm、以及 bZIP 是否受累进行的亚组分析显示，不同供者类型间的结局无显著差异（所有 P>0.05）。
研究结论
对于达到 CR 的 CEBPAmu AML 患者，allo-HSCT 可提供良好的长期结局。值得注意的是，即使是携带非 bZIP 结构域突变的患者，其生存率也与携带良好基因型（bZIP 受累）的患者相当。这些发现表明，allo-HSCT 可能有助于减轻突变类型（单/双）、bZIP 结构域是否受累以及共突变带来的不良预后影响，支持其作为所有 CEBPA 突变 AML 亚组的一种潜在根治性选择。
二、
多打击 TP53 突变是血液肿瘤移植的独立预后不良因素
第一作者：赵艳丽
引言
TP53 突变的造血系统恶性肿瘤预后极差，尤其是在有多打击 TP53 改变的情况下。2022 年版 WHO 和 ICC 分类将 TP53 突变髓系肿瘤定义为一个独特的疾病实体。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是此类高危患者唯一可能获得治愈的选择。本研究回顾性评估了 TP53 突变急性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的移植结局，重点关注突变负荷的影响。
研究方法
我们回顾性分析了 2019 年 1 月至 2023 年 12 月期间在北京及河北燕达陆道培医院接受 allo-HSCT 的 272 例 TP53 突变造血系统恶性肿瘤患者。TP53 状态根据 2022 年 ICC 标准进行分类：多发性突变指存在两种不同的 TP53 突变（每个突变 VAF>10%）或存在单个 TP53 突变伴 17p 缺失、VAF>50% 或 TP53 位点中性拷贝数杂合性缺失。患者据此分组（单次打击组：n = 124, 45.6%；多次打击组：n = 148, 54.4%），并比较其临床和分子特征。随访截止日期为 2025 年 1 月 1 日。
研究结果
共纳入 272 例患者，单打击组 124 例（45.6%），多打击组 148（54.4%）例。多打击组的比例在 AML/MDS (53%, 55/104), ALL (54%, 88/162), 及 MPAL (83%, 5/6) 中相似。233 例患者为第一次移植，39 例为如此移植。半相合（HID）是最常见，77.6% (211/272), 非血缘供者及同胞相合供者 (MUD/MSD) 占 22.4% (61/272)。两组患者的基线特征，包括年龄、性别、预处理方案、供者类型和回输细胞剂量均均衡可比（所有 P>0.05）。
复杂核型在所有病例中占 59%，且 AML/MDS 患者中的发生率显著高于 ALL 患者 (74% vs. 49%, P<0.05)。272 例患者中 199 例 (73.2%) 检测到共突变，最常见的受累基因是 EZH2 (8.1%), KMT2D (8.1%), PHF6 (8.1%), NRAS (8.1%), and NOTCH1 (7.4%)。单打击组与多打击组的共突变发生率相当（75.8% vs. 70.9%, P>0.05）。
截至 2025 年 1 月，中位随访 13.8 个月（0.1–144.2），在达到 CR 的患者（n = 208）中，结局因 TP53 突变负荷不同而差异显著。单打击 TP53 突变组（n = 100）的 2 年总生存率（OS：62.8%, 95% CI: 53.1–72.5）和无白血病生存率（LFS：58.9%, 95% CI: 49.0–68.7）均优于多次 TP53 突变组（n = 108；OS：45.5%, 95% CI: 35.9–55.0；LFS：39.4%, 95% CI: 30.1–48.7），P 值分别为 0.009 和 0.003。单次 TP53 突变组的 2 年累积复发率（CIR：15.6%, 95% CI: 9.8–24.8）显著低于多次 TP53 突变组（35.5%, 95% CI: 27.5–45.8），P<0.001。然而，两组的非复发死亡率（NRM）相当（26.7%, 95% CI: 19.2–37.2 vs. 31.9%, 95% CI: 24.2–42.1; P = 0.46）。
在移植时处于未缓解（NR）或部分缓解（PR）状态的患者（n = 64）中，无论突变负荷如何，预后均较差。单打击 TP53 突变组（n = 24）与多打击 TP53 突变组（n = 40）在 2 年 OS（25.0%, 95% CI: 7.7–42.3 vs. 15.0%, 95% CI: 3.9–26.1; P = 0.09）、LFS（14.5%, 95% CI: 0–30.6 vs. 10.0%, 95% CI: 0.7–19.3; P = 0.14）、CIR（47.8%, 95% CI: 31.2–73.3 vs. 37.5%, 95% CI: 25.1–55.9; P = 0.26）或 NRM（37.5%, 95% CI: 22.4–62.9 vs. 57.5%, 95% CI: 44.1–75.1; P = 0.11）方面均未观察到显著差异。
多因素 Cox 回归和 Fine-Gray 竞争风险模型确定了几个独立的预后因素。单打击 TP53 突变状态与改善的 OS（HR = 0.78, P = 0.01）和 LFS（HR = 0.77, P<0.001）相关。第二次移植时 MRD 阳性预示较差的 OS（HR = 0.72, P = 0.01）、LFS（HR = 0.65, P<0.001）以及升高的复发风险（HR = 2.90, P<0.001）。HSCT 前达到 CR 与更好的 OS（HR = 0.69, P<0.001）、LFS（HR = 0.73, P<0.001）以及降低的 NRM（HR = 2.22, P = 0.02）独立相关。供者年龄、预处理方案、GVHD 预防措施以及回输的 MNC、CD34⁺或 CD3⁺细胞剂量对结局无显著影响。
研究结论
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能够为 TP53 突变患者带来临床获益，尤其对于单次 TP53 突变以及移植前已达到缓解的患者。然而，多发性 TP53 突变与更高的复发风险显著相关。因此，在移植前设法使患者达到疾病缓解状态至关重要。
三、
再生障碍性贫血行单倍体造血干细胞移植中联合第三方非血缘脐带血并不能降低 GVHD 发生风险
第一作者：赵玮
研究背景
再生障碍性贫血（AA）是一种以骨髓造血功能衰竭为特征的疾病，异基因造血干细胞移植是一种有效的治疗手段。然而，部分患者因移植物衰竭、免疫排斥或感染等并发症导致移植失败或疗效不佳。近年来，第三方细胞输注（如第三方供者来源的干细胞或免疫调节细胞）作为一种辅助治疗手段，被认为可能改善单倍体异基因造血干细胞移植（haplo allo-HSCT）疗效并降低并发症风险 [1,2]，但关于 AA 的相关研究尚少。本研究旨在评估再生障碍性贫血患者接受 haplo allo-HSCT 联合第三方细胞输注的疗效和安全性，探讨其对移植成功率、并发症发生率及长期生存的影响。
研究方法
该研究回顾性分析了 2012 年至 2024 年间在陆道培医疗中心接受 haplo allo-HSCT 的 AA 患者 251 例（136 例男性，115 例女性）。根据是否使用第三方脐带血（UCB）分为两组：单倍体-脐带血组（n = 171）和单倍体组（n = 80）。所有患者均接受标准 BU/CY/FLU/ATG 方案，移植物抗宿主病预防采用环孢素+MMF+sMTX）。随访持续至 2025 年 6 月 30 日。
研究结果
该研究纳入患者中位年龄 23 岁（1-63），移植间隔前病史 7.2 个月（1-139），中位随访时间 46.4 个月（1.2-141.4）。BU 单次剂量为 0.8 mg/kg，其中 207 例患者（82.5%）接受 ≤ 8 次给药，44 例患者（17.5%）接受＞8 次给药。中位 MNC 13.6×10⁸/kg（2.81-31.93），CD34+ 5.97×10⁶/kg（1.14-24.08）。两组患者基线特征相似（P>0.05）。
两组患者均未出现原发性植入失败，且中位中性粒细胞和血小板植入时间一致，分别为 9 和 10 天（P>0.05）。单倍体-脐带血组与单倍体组 100 天内 III-IV 度 aGVHD 发生率分别为 24.7%(95% CI 16.9-36.2) vs. 21.8%(95% CI 16.4-28.9), P = 0.57; 中重度 cGVHD 发生比例为 7.6%(95% CI 3.5-16.4) vs. 7.1% (95%CI 4.1-12.9), P = 0.63. 两组间 GVHD 风险无统计学差异。虽然单倍体-脐带血组 180 天内 CMV 及 EBV 阳性率略低，分别为 44.6%(95% CI 35-56.9) vs. 56.5%(95% CI 49.5-64.4),P = 0.09；19.4%(95% CI 12.9-30.9) vs. 21.2%(95% CI 15.9-28.3),P = 0.73，但两组间仍未达显著差异。此外，单倍体组中有 33 例患者出现混合嵌合状态，单倍体-脐带血组有 60 例患者（含脐带血混合嵌合及供受者混合嵌合），两组混合嵌合发生率接近（41.3% vs. 35.1%，P = 0.35）。两组 5 年总生存率分别为 80%（95% CI 71.2-88.8）与 76.8%（95% CI 70.4-83.2），P = 0.71。
多变量 Cox 回归分析和 Fine-Gray 竞争风险模型均未发现 III-IV 度 aGVHD、中重度 cGVHD 或 CMV 再活化的独立预测因子。ATG 类型（ATLG 与 rATG）与 EBV 再活化的风险增加独立相关（HR = 2.26；95%CI，1.12–4.58；P = 0.02）。脐带血联合输注、HLA 不匹配、年龄、BU 及细胞剂量（MNC、CD34⁺、CD3⁺）均与移植物抗宿主病、病毒再激活或总生存期无显著关联。但随着 BU 剂量降低（HR = 0.74；P = 0.07）和 MNC 回输计数升高（HR = 1.30；P = 0.09），我们观察到总生存期（OS）改善的趋势。
研究结论
在接受单倍体造血干细胞移植的再生障碍性贫血患者中，联合第三方细胞输注并未如预期般降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，但亦未增加移植物失败或混合嵌合体的风险。
参考文献：
[1]. Wang Y, Zhao Y, Fang X, et al. Umbilical cord blood stem cells as third-party adjuvant infusions in human leukocyte antigen antibody-positive patients undergoing haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2024 Sep 27;15:1459699. doi: 10.3389/fimmu.2024.1459699. PMID: 39399498; PMCID: PMC11466763.
[2].Liu C, Liu M, Liu X, et al. The efficacy and safety of third-party umbilical blood/umbilical cord mesenchymal stem cell assisted related haploid hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with acute leukemia: an observational study. Ther Adv Hematol. 2024 Sep 26;15:20406207241277549. doi: 10.1177/20406207241277549. PMID: 39372558; PMCID: PMC11452895.
专家简介
赵艳丽 教授
陆道培医院
赵玮
北京陆道培医院 硕士研究生 副主任医师
（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）
好文章，需要你的鼓励
