结直肠癌（CRC）作为全球第三常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡最主要的原因之一。随着人们物质生活水平的不断提高、生活节奏越来越快以及饮食结构的持续改变，我国 CRC 的发病率越来越高。目前，免疫检查点阻断疗法在 CRC 中的疗效并不可观，亟需寻求 CRC 免疫抑制的新策略。近日，美国癌症免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）的官方期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 在线发表了南方医科大学顺德医院病理科赵亮教授团队的研究成果：METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer，报道了截短 APC 通过 METTL3-HIF1α信号轴上调免疫检查点 VISTA，揭示了 APC 截短突变型 CRC 免疫逃逸的新机制。
该研究聚焦于 CRC 早期特征性分子事件——APC 突变。截短突变是 APC 突变的主要形式，然而截短 APC 在 CRC 免疫微环境中的确切作用尚不明确。该研究率先在 CRC 中开展截短 APC 蛋白本身与肿瘤免疫微环境的相关机制探究。使用 ApcMin/+小鼠结肠腺癌模型，并利用多重免疫组化染色和流式细胞术得出 APC 突变介导 CRC 进展中免疫抑制性微环境形成及 CRC 细胞的免疫检查点 VISTA 表达升高；应用生信分析揭示 ApcMin/+肿瘤上调 HIF1 信号通路，并构建 APC 截短子（APC978∆）及小鼠盲肠原位移植瘤模型得出 APC978∆-HIF1α轴促进 CRC 免疫抑制微环境形成及 VISTA 表达上调；通过构建 Mettl3fl/flvil1-Cre+/-小鼠结肠腺癌模型得出 METTL3 敲除后对 CRC 微环境中 MDSCs 浸润减少，且 VISTA 表达下调；利用染色质共沉淀及双荧光素酶报告基因得出 HIF1α促进 MCP-1 和 MIF 的转录活性；通过 MeRIP-qPCR 实验得出 METTL3 对 HIF1α的 m6A 依赖性转录调控；引用 VISTA 人源化小鼠肠浆膜下移植瘤模型，得出 METTL3 抑制剂（STM2457）及 VISTA 单抗（Onvatilimab）显著抑制 APC 截短突变型 CRC 进展。
该研究表明截短 APC（APC978∆）上调 METTL3 表达，介导 HIF1α的 m6A 甲基化增加及其高表达，从而通过促进 MCP-1 和 MIF 的转录活性以招募肿瘤微环境中 MDSCs 浸润。另一方面，HIF1α介导 CRC 细胞上免疫检查点 VISTA 高表达，从而削弱 CRC 的免疫监视。APC978∆- METTL3- VISTA 轴为 METTL3 特异性抑制剂及 VISTA 单抗在 APC 截短突变型 CRC 中的应用提供了科学依据。
图 1：APC978∆介导的结直肠癌免疫抑制示意图。
该文章的通讯作者为南方医科大学顺德医院病理科赵亮教授，第一作者为赵亮教授的博士后伍岭，硕士研究生柏睿及博士研究生张钰洁为共同第一作者。
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