慢阻肺急性加重（AECOPD）是临床常见的呼吸危重症，也是慢阻肺病病情进展、住院次数增加、致残、致死的主要原因。

大量研究显示，传统低强度无创正压通气（NPPV）较常规氧疗可显著降低患者气管插管需求率及院内病死率 [1-3]。然而，仍有约 15% 的 AECOPD 患者会出现 NPPV 失败，需要气管插管并接受有创通气 [3-6]。

如何避免 NPPV 失败？
如何进一步降低 AECOPD 患者的气管插管率？
这是摆在呼吸与危重症医学科医生面前的一大难题。

我们知道，理论上讲，高强度 NPPV 在促进肺泡通气和抵消面罩造成的额外死腔方面可能比低强度 NPPV 更有效，并且可能更好地减少吸气阻力和缓解呼吸困难。

那么，在临床实际中，高强度 NPPV 是否较低强度 NPPV 更有优势？其安全性是否有保障？

2024 年 9 月 16 日，JAMA（美国医学会杂志）在线发表了由首都医科大学附属北京朝阳医院（以下简称朝阳医院）呼吸与危重症医学科/北京市呼吸疾病研究所作为牵头单位，联合国内 30 家医院协作完成的多中心研究——HAPPEN 研究，该研究对上述问题给出了确定答案：

对于接受 6 小时传统低强度 NPPV 后动脉血二氧化碳分压（PaCO2）仍未降至正常的 AECOPD 患者，实施高强度 NPPV 较继续实施低强度 NPPV，可显著降低患者住院期间气管插管需求率 [7]。

HAPPEN 研究在国际上首次提出 AECOPD 的高强度 NPPV 策略并通过大规模多中心临床研究阐明该策略的有效性及安全性，让大家看到，在 AECOPD 患者的 NPPV 治疗中，原来我们还可以做得更好。

不仅如此，HAPPEN 研究也是我国关于无创正压通气领域的研究成果首次登顶国际顶级医学期刊，标志着中国呼吸与危重症医学团队在组织实施高质量临床研究方面取得了突破性进展。

近日，丁香园邀请到 HAPPEN 研究的通讯作者——朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师曹志新，以及第一作者——朝阳医院呼吸与危重症医学科副主任医师罗祖金，为大家讲述 HAPPEN 研究的背景、设计技巧、成功秘籍、重要价值以及后续探索的方向。

曹志新指出，HAPPEN 研究的背景与我国呼吸病学的发展历史紧密相关，其成功开展得益于长达近半个世纪的学术传承。

据悉，上世纪 60 年代末 70 年代初，我国现代呼吸病学的奠基人之一、北京呼研所原所长、北京朝阳医院原副院长翁心植院士抓住当时的历史机遇，带领团队系统地开展了肺心病的研究，并将此病作为朝阳医院呼吸科的学术发展重点。

到了 80 年代，翁心植院士的学生、现中国医学科学院院长、北京协和医学院校长王辰院士在北京呼研所建立了国内较早的现代化呼吸监护病房（RICU），引进现代机械通气治疗技术和理念，开展慢阻肺呼吸衰竭的研究。

到了 90 年代末，随着无创通气技术的引进，王辰院士进一步带领团队进行了国内最早的无创通气治疗慢阻肺急性加重患者的多中心随机对照临床研究。

「从最初的肺心病研究到后来的无创通气技术发展，再到至今，我们已主导多项全国范围内的无创通气多中心协作性研究（其中有 3 项针对治疗慢阻肺急性加重的无创通气研究），这都为 HAPPEN 研究奠定了坚实的基础。」

除此之外，曹志新还强调，HAPPEN 研究的顺利开展和圆满成功还要归功于各个参与机构和企业的共同努力、齐心协作。

首先，对于这样一个涉及 30 家医院的多中心研究，要做到研究步调一致、统一规范并不是一件容易的事。

基于以往开展多中心研究的经验，曹志新团队采取的措施是：对每一家医院的骨干研究者（实际操作者）严加培训，对每一例入选的患者进行全程追踪管理。

其次，HAPPEN 研究历时长达 8 年之久，中间经历了新冠疫情的冲击，研究的开展颇为不易。所幸所有参与研究的医务人员都保持着极高的热情和毅力，一直怀有要把 NPPV 治疗失败率进一步降低的志向，始终坚持认真地做好每一步研究。正是大家的这种齐心协力、坚持不懈，最终促成了 HAPPEN 研究的成功。

再者，曹志新还特别指出，HAPPEN 研究的成功也离不开国产呼吸机厂商的大力支持。

「一方面，怡和嘉业提供了型号统一的呼吸机，以此降低了因呼吸机设备不一致而使数据产生偏倚的风险；另一方面，怡和嘉业提供的这款瑞迈特呼吸机，能够将数据实时上传云平台，有助于我们实现对入选患者的全称追踪管理。」

如前所述，HAPPEN 研究是一项多中心、随机临床试验，旨在确定高强度 NPPV 与低强度 NPPV 相比，是否可以减少 COPD 急性加重期和高碳酸血症患者住院期间的气管插管需求。

对于这样的临床试验，国际上通常采用实际气管插管率或病死率作为主要研究终点，而 HAPPEN 研究却冒险采用了气管插管需求率。

对此，罗祖金表示，若将实际气管插管率及病死率作为主要研究终点，则不能在达到气管插管标准时切换为高强度 NPPV，这样就存在损害受试者利益的潜在风险。

而按照 HAPPEN 研究的设计逻辑，当低强度组患者达到气管插管标准后，可以允许其切换为高强度 NPPV 进行挽救性治疗，这既能达到研究目的，也能最大程度地保证受试者的利益。

由研究结果可见，在高强度 NPPV 组中，147 例患者中有 7 例（4.8%）达到了预先设定的需要进行气管插管的标准，而在低强度 NPPV 组中，153 例患者中有 21 例（13.7%）达到了标准，两者具有显著统计学差异。

更重要的是，在低强度组的 21 名符合预先设定的气管插管标准的患者中，有 13 名（61.9%）过渡到高强度 NPPV；在这 13 例患者中，有 11 例（84.6%）避免了气管插管。

这些数据不仅证实了高强度 NPPV 在降低气管插管需求率方面要优于低强度 NPPV 组，而且充分表明上述设计逻辑能够更好地保障受试者的安全。

另外，该研究在设计时还需要考虑的一个问题是：会不会有些入选患者没必要尝试高强度 NPPV，而是仅凭低强度 NPPV 就能得到较好的治疗呢？

据罗祖金介绍，王辰院士针对这个问题给出了一个非常好的解决方案，即：在研究入选标准里，设置 6 小时低强度 NPPV 筛查期。这种方法不仅较为妥善的解决了上述问题，同时又将面罩不耐受的这部分患者筛查出去，为后续无论是高强度还是低强度的更为顺畅的实施提供了一定的基础。

还有不少人对高强度 NPPV 可能会增加腹胀、气胸、代谢性碱中毒等风险而表示担忧，而 HAPPEN 研究的数据却显示：

（1）虽然高强度 NPPV 组的腹胀发生率高于低强度 NPPV 组，但患者耐受性良好，没有一例患者因腹胀而要求移除 NPPV；
（2）两组均无一例气胸发生；
（3）在高强度 NPPV 组的 147 名患者中，仅有 6 名（4.1%）患者出现严重碱中毒（定义为 pH 值> 7.55），总体安全性可控。

「在开展临床医学研究过程中，一定要坚持患者安全至上，我的原则是要确保研究干预外的每一步都契合临床实践，同时尽量把研究干预可能对受试者的不利风险降到最低。」罗祖金补充道，「为了让患者安全得到更好的保障，我愿意承担研究项目可能发不了高分文章的风险；如果非要让患者承受更高的风险，那我宁愿选择不去做这个研究。」

最后，展望未来，曹志新表示： 「如果说肺心病的救治是着眼于降低病死率，尽可能避免患者死亡；慢阻肺急性加重的 NPPV 治疗是着眼于减少有创机械通气，尽可能让患者痛苦少一些、费用低一些。

那么下一阶段我们的研究方向无疑应该是让慢阻肺患者居家维持稳定，尽可能避免急性加重的发生。而实现这一点的前提是，患者居家也能开展有效的病情监测和呼吸治疗，包括常规吸氧和居家 NPPV 等。

我们首先要对慢阻肺患者居家治疗的现状进行摸底调查，总结出当前面临的主要问题和不足，以便于针对性地采取相应的措施。

无论怎样，慢阻肺患者居家治疗离不开家用呼吸机等个人医疗设备，启动今后能够与相关企业开展这方面的合作，共同为慢阻肺的防治大业尽一份力。」