EB 病毒（EBV）感染非常广泛，大多数正常人在儿童期就已感染了 EBV 病毒，然后终生携带。根据调查，我国 3～5 岁儿童 EB 病毒 VCA-lgG 抗体阳性率达 90% 以上。EB 病毒感染与很
EB 病毒（EBV）感染非常广泛，大多数正常人在儿童期就已感染了 EBV 病毒，然后终生携带。根据调查，我国 3～5 岁儿童 EB 病毒 VCA-lgG 抗体阳性率达 90% 以上。
EB 病毒感染与很多疾病相关，其中 EBV 相关淋巴组织增殖性疾病（EBV-LPD）是一组具有谱系的淋巴增殖疾病，表现各异、预后差异大，早期识别与积极治疗意义重大。通过一例「EBV 相关淋巴组织增殖性疾病」病例分享，和大家共同探讨该疾病的诊治经验。
病例介绍：EBV 相关淋巴组织增殖性疾病及病例分享
1 例 6 岁男性患儿，因发现「颈部包块 3 个月余」就诊，2020-03-08 入院前 3 个月，双侧颈部包块进行性增大外周血涂片以淋巴细胞为主，占 52%，偶见异淋 EBV-IgM（-）；EB 病毒核酸定量未做。
2020-05 入院前 1 个月，①B 超：双侧腮腺及颈部淋巴结肿大伴肝脾增大、肝门淋巴结肿大。②肝功能异常。③EBVCA-IgG 316U/ml↑，EBNA-IgG>600U/ml↑。④右颈部淋巴结活检病理：考虑儿童系统性 EBV 相关性 T 细胞淋巴组织增生性疾病；免疫组化：CD3+、CD5+、CD4+、CD56-、CD30 散在+、CD20 部分+、TDT 散在+、MPO-、ALK-、CD10-、KI-67 约 30%+、EBER+。
2020-06-09 入院，查体显示：双侧颌下多个肿大淋巴结融合呈团，边界不清。双侧耳后多个淋巴结。腹软，肝肋下 3 cm，质地韧，脾大。其余查体无明显异常。
治疗前评估：
1. 瘤灶评估：
PET-CT：
①双侧颌下、颈部、锁骨上、肺门、纵膈、腹腔内、腹膜后、双侧髂血管旁多发肿大淋巴结。
②诸骨/骨髓代谢分布欠均匀，存在骨/骨髓浸润可能。
③回盲部团片状代谢增高。
④肝脾增大，未见异常代谢增高。
MRI：
①颈部 MRI: 颈部、纵隔、双侧肱骨上段、左侧腋窝多发活性瘤灶，双侧颌下、颈部、锁骨上成串的淋巴结，部分融合成团块。
②头部 MRI、鼻咽部 MRI 平扫未见异常。
颈部彩超：
双侧颈部、双侧锁骨上及左侧腋窝多发肿大淋巴结，髓质结构不清，考虑淋巴瘤可能。
2. 脏器功能评估
血常规检查正常；凝血功能：FIB 1.35 g/L↓，其余正常。生化：ALT 386.4U/L↑、AST 381.9U/L↑、LDH 551U/L↑；甘油三酯正常。血清铁蛋白 711.8ng/mL↑。EBV 抗体：VCA-IgG+、NA-IgG+及 EA-IgG+。EB 病毒核酸测定：1.8*103 拷贝/ml。细胞因子：TNF-α 17.71pg/mL↑、IL-10 39.15pg/mL↑、可溶性 CD25 7007pg/mL↑ 、INF-γ 42.24pg/mL↑。免疫球蛋白六项：IgM 0.31 g/L↓，其余正常。
病理会诊：儿童 EBV 阳性 T 细胞淋巴组织增生性疾病，Ⅲ级。
原单位免疫组化结果：CD3（多量+）、CD4（多量+）、CD5（多量+）、ALK-、CD30（散在+）、Ki67（T 区热点 30%+）、CD56（散在+）、EBER（20%+，>100 个/HPF）。结合 PCR-TCR 检测到 TCR 基因克隆性重排支持为 T 细胞肿瘤性增生。
诊断及分期分组
受累部位：双侧颌下、颈部、锁骨上、双侧肺门、纵膈、腹腔内、腹膜后、双侧髂血管旁多发淋巴结，肝、脾脏。根据影像学检查和病理结果，诊断：儿童系统性 EBV 相关性 T 细胞淋巴增殖性疾病 3 级（肿瘤期）Ⅲ期 CNS2。
诊断思维梳理：
问题 1. 患儿是否伴有先天免疫缺陷？
患儿治疗前评估检查进行了血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因（700+）检测，结果存在 UNC13D、STXPB2 基因异常；NK 细胞表达率正常；NKT 细胞比例 0.47%，较正常低；NK 细胞活性 12.99%（正常>15.11）降低；CD107a 激发试验：NK CD107a 7.15%，脱颗粒功能异常（5%-10%：脱颗粒功能异常；≤ 5%：脱颗粒功能缺陷）；CTL CD107a 2.2%，脱颗粒功能异常（≥2.8 提示脱颗粒功能正常）。
结论：确定患儿有先天免疫缺陷
问题 2. 是否伴有活动 EBV 感染？
EBV 抗体：VCA-IgG 阳性、NA-IgG 阳性、EA-IgG 阳性
EB 病毒核酸测定：1.8*103 拷贝/ml
EBV-EBER（+）
结论：为既往 EB 病毒潜伏感染再激活
问题 3：是否存在噬血细胞综合征？
UNC13D 纯合变异、STXPB2 变异、发热、肝脾大、淋巴结大、血清铁蛋白增高、纤维蛋白原下降、可溶性 CD25 升高；NK 细胞活性：降低。
结论：根据检测结果，患儿存在噬血细胞综合征
EBV 相关淋巴组织增殖性疾病基础知识，干货时间到！
EB 病毒属于疱疹病毒科，γ亚科，嗜人类淋巴细胞。90% 以上的成人血清 EBV 抗体阳性。我国 3～5 岁儿童 EBV 抗体的阳性转化率为 90% 以上。EB 病毒主要通过唾液传播，也可经输血传播。
在大多数病例中 EBV 感染的靶细胞是 B 淋巴细胞；但也可感染 T 细胞和 NK 细胞，引起 T/NK 细胞增殖而导致一系列 EBV 相关的 T 细胞和 NK 细胞淋巴细胞增生性疾病（EBV-T/NK-LPDs）， 包括从 T/NK 细胞型（皮肤型和全身型）非肿瘤性病变到恶性疾病的一组疾病。多见于亚洲、美国中部及南部、墨西哥。
EBV-T/NK-LPDs 患者常有先天性免疫功能缺陷，目前可检测的 EBV 相关淋巴细胞增殖病和淋巴瘤可能相关的免疫缺陷基因约有 10 余种，如：PRF1、UNC13D、STX11、STXPB2、SH2D1A、XIAP。而导致 NK 和细胞毒性 T 细胞功能受损的基因缺陷很多与 HLH 的相关基因缺陷一致。
2016 年修订版 WHO 中儿童 EBV+T/ NK-LPD 包括儿童系统性 EBV+T 细胞淋巴瘤（SETLPD）、系统性慢性活动性 EBV 感染（CAEBV）和皮肤型 CAEBV 等多种种类。
SETLPD 是一种威胁儿童和年轻人生命的疾病。目前，成人病例报道越来越多，更具侵袭性，进展更快。该病具有受 EBV 感染的 T 细胞克隆增殖、活化的细胞毒性表型等特征，并可以发生在原发性急性 EBV 感染后，也可以发生在 CAEBV 的背景下。
该患儿临床表现：发热，颈部、颌下淋巴结肿大，肝脾肿大。实验室检查：肝功能异常，EBV 血清学异常，抗病毒衣壳抗原 IgM 抗体缺失。病理免疫组化：CD3（+）、CD5（+）、CD4（+）、CD56（散在+）、EBER（20%+）。符合 SETLPD，既往 EB 病毒感染潜伏感染再激活。
治疗方案：
由于目前 EBV-T/NK-LPDs 的标准治疗方法尚未建立。因此，根据既往治疗原则：
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增殖 I~II 期：免疫治疗；
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严重病例：联合化疗：①类似 HLH-2004 方案：依托泊苷、激素、环孢霉素；②类似 CHOP：长春新碱、环磷酰胺、蒽环类、激素；
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造血干细胞移植，但移植相关合并症较高
本例患儿为儿童系统性 EBV 相关性 T 细胞淋巴瘤，并有原发性噬血综合征易感相关基因缺陷：UNC13D 纯合突变。综合考虑选择了可抑制炎症因子活动的噬血改良方案 LDEP 和治疗 T 细胞淋巴瘤的 DDPG 方案交替化疗。但单纯化疗不能治愈，还需进行异基因造血干细胞移植重建免疫功能才能达到治愈的目的。
最终确定治疗「三部曲」的思路：①控制细胞因子并瘤灶；②清除感染 EBV 的淋巴细胞；③异基因造血干细胞移植（免疫重建）。
具体治疗过程：
1. 改良 LDEP 方案（地塞米松、培门冬酶、依托泊苷、多柔比星脂质体）
化疗后复查颈部 MRI：左侧淋巴结缩小 89%，右侧颌下淋巴结缩小 68%；淋巴结质地变软。D15 粒缺伴低热，体温最高 37.9℃，查体未见明显感染体征。
2020-06-09 入院时 36×43×48 mm
2020-07-21 改良 LDEP 后 21×39×41 mm
2. DDGP 方案（培门冬酶、吉西他滨、顺铂、地塞米松）
D3 指血氧饱和度 94%-98%；D13 间断发热。双侧颌下淋巴结较前明显增大。实验室检查：血常规正常；FIB 1.17 g/L↓；D-二聚体↑；生化：ALT ↑、白蛋白↓、LDH↑；血清铁蛋白 834.2ng/mL↑。D15 铁蛋白较前升高伴 FIB 下降、D-二聚体升高。复查 EB 病毒拷贝数由阴性转阳。
3. 改良噬血 2004 方案（地塞米松 、依托泊苷）
治疗后无发热，双侧颌下淋巴结缩小。复查肝功、纤维蛋白原、细胞因子均较前下降。同时完善供者配型及查体等。D19 再次低热。颌下淋巴结肿大，性质同前，无感染征象。D21 将改良噬血方案中激素剂量调整为 7.5 mg/m2，再无发热，颌下淋巴结缩小。
在治疗过程中，每个疗程 10 余天后都出现发热，淋巴结肿大明显，肝功能持续异常，全血细胞减少，提示其疾病仍处于持续活动状态。因此，尽快为患儿进行异基因造血干细胞移植术，取得了较好的效果。
4. LDEP 方案（地塞米松、多柔比星脂质体 、依托泊苷、培门冬酶）
D13 间断低热，体温 37.4-38℃。查体：口腔黏膜多发溃疡，双侧颌下未触及明显淋巴结。给予头孢他啶、氟康唑抗感染治疗，加强口腔护理。
同时完成入仓前影像学检查及肺功能检测。查血常规：WBC 4.63×10^9/L、N 3.17×10^9/L、L 0.99×10^9/L↓、HB 84 g/L↓、PLT 296×10^9/L；C-RP 6.72 mg/L；生化：ALT 66.00U/L↑、AST 69.40U/L↑、LDH 416.00U/L↑。
5. 异基因造血干细胞移植
9 月 28 日回输供者骨髓血；9 月 29 日回输供者外周干细胞（共计 MNC 10.07×108/kg，CD34+6×106/kg，CD3+4.19×108/kg）；+8d 血小板植入；+15d 白细胞植入；+30 天评估骨髓为缓解状态，骨髓及外周血嵌合率均为完全供者型。至今为持续缓解状态。
病例小结
EBV+LPD 是指 EBV 感染的一组具有谱系的淋巴组织疾病，包括增生性、交界性、肿瘤性疾病。EBV+LPD 既不同于典型的良性反应性增生性疾病，也不同于典型的 EBV 相关淋巴瘤，但与二者都有不同程度的重叠。
临床上应尽早识别与 EBV+LPD 相关的严重并发症发生的「苗头」，从而避免严重并发症的发生，以及在并发症发生后积极给予挽救治疗。各个级别的 EBV+LPD 死亡率没有显著性差异。患者常常全身多个器官已受到累及，多死于严重的并发症。
三部曲方案治疗中需注意：
①化疗续贯移植，避免出现治疗的空白期。
②这类疾病采用强力的化疗有可能因各种并发症而增加死亡风险。因此，可能宜采用相对温和的化疗方案杀灭过度增殖的 EBV+淋巴细胞。
③目前公认造血干细胞移植是治疗 BV-T/NK-LPDs 最有效的方法。通过免疫重建，彻底清除 EBV 感染细胞、控制感染的 T/NK 细胞，但移植相关合并症较高。移植前获得良好的缓解可提高移植后的长期存活率。所以移植实际时机的选择很重要。
④一线化疗无效时则予二线化疗，如果化疗均无效，则可直接进入第三步——异基因造血干细胞移植。对难治的活动性疾病患者，应该在任何时间立即实施紧急 HSCT。
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