杨帆主任：不断探索，难治/复发血液肿瘤的造血干细胞移植应用

1. 重新明确肿瘤特性

2. 移植前精准靶向减瘤

3. 个体化订制移植方案

4. 移植后维持治疗

对于难治复发患者，首先要重新明确肿瘤性质，是否存在新的基因突变和染色体的异常。

北京博仁医院依托包括病理实验室、形态实验室、流式细胞室、遗传实验室、分子实验室的整合诊断中心，能够为难治/复发的患者进行全方位、立体化的整合诊断，病理及形态室诊断可以快速明确肿瘤形态、免疫组化，对肿瘤定性分类，流式检测可以明确肿瘤表面抗原的表达、在进一步明确诊断的同时指导 CAR-T 治疗靶点及抗体药物的选择；

遗传实验室可以进行染色体核型分析并提示预后情况，指导临床制定更合适的治疗策略；分子实验室可以通过二代测序、克隆重排分析等手段检测基因突变、指导靶向药物的选择，还可以监测微小残留、尽早发现复发迹象。

通过精准的整合诊断，医生能够重新全面了解复发患者的肿瘤特性，有的放矢的进行治疗。

很多患者甚至是医生对复发疾病治疗的认识存在一个误区，就是否定化疗药物的效果。实际上，化疗对难治复发仍然有一定疗效，医生可以根据肿瘤特性及既往化疗方案综合判断选择方案，同时，还可以依据基因突变的检测结果联合针对性的靶向药物。另外，CAR-T 细胞免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，也可以与化疗、靶向治疗相结合。

目前北京博仁医院已经进行了超过 1000 例的 CAR-T 治疗，已经积累了很多成功经验，治疗技术也日趋成熟，可进行针对 CD19、CD22、CD20、CD70、CD79b 靶点的 B-ALL CAR-T、针对 CD4、CD5、CD7 靶点的 T-ALL CAR-T、针对 CD123、CLL-1 的 AML CAR-T、针对 CD138、BCMA、CS1 靶点的多发性骨髓瘤 CAR-T 治疗。针对局部病变还可以进行局部放疗或射频消融。

总之，在移植前应通过整合诊断综合判断选择更适合患者的治疗方案，最大程度减低肿瘤负荷，为移植治疗做好前期准备。

肿瘤的发生多与基因遗传、染色体等不良突变相关，通过分子检测进行遗传易感基因筛查，可以检测患者是否存在免疫缺陷基因、骨髓衰竭基因等相关基因，还可以优化供者选择，尤其是对于家族供者，避免选择与患者携带有相同基因缺陷的供者。供者选择时还需要检测 T 淋巴细胞及 NK 细胞功能，进一步对供者选择进行优化。

另外，分子检测还可以进行 HLA loss 检测，可能为移植后复发可能行二次移植的患者寻找供者指明方向。

难治复发患者的病情通常较为复杂，在移植预处理方案的选择上不能一概而论。目前的预处理方案包括清髓方案、减低毒性预处理方案（RIC）以及非清髓方案。可以根据患者肿瘤特性、病变部位进行个体化选择。

对于复发难治患者，在预防 GVHD 的同时需要考虑抗肿瘤治疗，因而在移植后会进行用药的时间及剂量调整，在可能的情况下撤减免疫抑制剂。另外也可以通过优化药物选择，平衡抗 GVHD 和抗肿瘤的获益。

移植不是抗肿瘤路上的终极治疗。目前的检测手段对于 MRD 的检测精度有限，而检测不到并不代表没有。因此对于难治复发病例，移植后仍需要进行维持治疗。

移植后维持治疗可以调整免疫抑制剂用量为主，同时可联合 CAR-T 等免疫治疗、射频消融等局部治疗。维持治疗一般从移植后 3 个月启动，持续到移植后 2 年。

目前北京博仁医院已经完成包括 B-ALL、B-NHL、MM、T-ALL、AML 等多种疾病 1500 余例次 CAR-T 治疗。团队应用 CAR-T 后桥接 allo-HSCT 治疗难治复发 B 急淋的 1 年 OS 达到 87.7%，DFS 达 73%，移植相关死亡率（TRM）仅 2.2%，研究结果发表在 British Journal of Haematology（英国血液学杂志）。

另外，移植后复发患者是否能够二次移植？北京博仁医院通过优化供者选择、制定个体化预处理方案、移植后的维持治疗等优化处理后发现，二次移植随访 14（1.5-33）月后 OS 和 DFS 均达 79.4%，TRM 仅 5.9%。明显改善了二次移植患者的生存。

复发/难治血液肿瘤移植治疗是一个十分精细和复杂的过程，前期减瘤、供者选择、移植方案、维持治疗等缺一不可。除移植外，目前能够采取的治疗手段还有很多，通过灵活组合更能够使患者获益。