高博医生宋艳智医生：PD-1 抑制剂明显增加儿童复发/难治 B 急淋异基因移植后急性 GVHD 发生率

导语

2021 年 6 月 9 日-17 日，第 26 届欧洲血液学年会（EHA 2021）以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球 100 多个国家的 10000 余例专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。

本次 EHA 大会，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院吴彤主任团队宋艳智医生报告了「PD-1 抑制剂明显增加儿童复发/难治急性 B 淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病风险」。

近年来，CAR-T 细胞治疗在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上疗效显著，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一，尤其以 CD19 CAR-T 细胞为代表的 CAR-T 使得超过 90% 的复发/难治急性 B 淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）达到完全缓解。然而，一小部分患者即使 CAR-T 治疗后仍然不能达到完全缓解或者残留阴性。PD-1 抑制剂能加强 CAR-T 细胞的抗白血病效应，但有研究报道淋巴瘤患者应用 PD-1 增加了移植后早期免疫毒性的风险。

针对上述问题，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院吴彤主任团队宋艳智医生评估了 CAR-T 达完全缓解后应用 PD-1 抑制剂对移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）的影响。

高博造血干细胞移植团队回顾性研究了 5 例 CAR-T 联合 PD-1 抑制剂缓解的 r/r B-ALL 患儿。中位年龄 4（3-9）岁。其中，3 例染色体核型和分子生物学正常，2 例复杂核型和 E2A/PBX1 阳性 (其中一例患儿 TP53 突变阳性)。所有患儿均接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植前达到完全缓解（CR）（3 例患儿 MRD 阴性，2 例 MRD 阳性）。PD-1 抑制剂 Toripalimab 单次剂量 3 mg/kg，CAR-T 后两周给药，其中 4 例患儿接受 1 个疗程，1 例接受 2 个疗程。所有患儿均接受了单倍体造血干细胞移植（预处理方案 TBI/氟达拉滨+ATG）。GVHD 预防采用环孢素、吗替麦考酚酯和短程甲氨蝶呤方案。移植距离最后一次 PD-1 治疗的中位时间 45（14-60）天。

研究结果显示，所有患者均达到稳定植入。2 例患儿出现了超急期 GVHD，表现为非感染性发热，严重肝功能损伤，予多种免疫抑制剂联合治疗后好转。较之前的 r/r B-ALL CAR-T 缓解后行单倍体 allo-HSCT 患者相比，总的 aGVHD 和严重 aGVHD 发生率均明显升高。两例患儿出现慢性 GVHD，5 例患儿中没有严重的出血性膀胱炎和感染。3 例患儿分别在移植后 3、5、6 个月复发，1 例患儿移植后 4 月死于严重的 aGVHD 和移植相关血栓性微血管病。

该项初步研究结果显示，PD-1 抑制剂明显增加了 CAR-T 后获得 CR 的 r/r B-ALL 患儿异基因造血干细胞移植后 aGVHD 的严重程度和发生率。这类患儿可能发生严重超急期 aGVHD，需要多种免疫抑制剂联合治疗防治细胞因子风暴导致的多器官功能衰竭。同时也给临床以提示，准备移植的患儿移植前应尽量避免应用 PD-1 抑制剂。

宋艳智医生谈

CAR-T 联合 PD-1 抑制剂可以增强 CAR-T 细胞疗效，使一些 CAR-T 不能缓解的复发/难治的急性 B 淋巴细胞白血病患儿达到再次缓解。但 PD-1 抑制剂明显增加了异基因造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病风险，增加了严重移植相关合并症的发生几率。

因此，对于准备行异基因造血干细胞移植的 CAR-T 治疗后患者应用 PD-1 抑制剂应该谨慎，尽量用其他方法让患者达到缓解。如果必须 CAR-T 联合 PD-1 抑制剂桥接移植，需要密切监测患儿的病情，及时处理移植相关合并症。

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